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Stretchable microelectrode array

Stretchable microelectrode array (sMEA) Stretchable microelectrode arrays (stretchable MEAs or sMEAs) (also referred to as stretchable multielectrode arrays ) are a specialized ...

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Stretchable microelectrode array (sMEA)

Stretchable microelectrode arrays (stretchable MEAs or sMEAs) (also referred to as stretchable multielectrode arrays) are a specialized type of microelectrode array (MEA) with a key advantage; they can be deformed, stretched, bent, and twisted while maintaining electrical functionality whereas standard MEAs break upon mechanical loading. Flexible MEAs (flexMEA), which are often confounded with stretchable MEAs, lie in between stretchable MEAs and standard MEA in terms of their mechanical properties because they bend and twist to some degree, but not stretch. Just like traditional MEAs, stretchable MEAs consist of a few thousand microelectrodes that allow recording or stimulation of electrical signals from cells (neurons, muscles, etc.), and are used in vivo in a living being or in vitro with cell cultures.

Theory

A stretchable conductor typically consists of two components: an elastomeric insulator and an electrical conductor. There are several approaches to producing stretchable and electrical conducting materials that fall into two categories: structural design and material innovation.

sMEA before and during stretch

Material innovation

  • Electronic Fillers: This is the oldest approach to making an elastomeric material elastically stretchable. In principle, rigid and electrically conductive materials and mixed with an elastomeric polymer before curing to create stretchable composites. If the concentration of the electrically conductive filler is high enough they form a mesh-like percolation network that facilitates the free movement of charge carriers (ions, electrons) through contact junctions. The minimum concentration of the electronic filler material that is required to create conductive pathways for charge carrier transport through the elastomer[1] is called the percolation threshold.[2] The percolation threshold is usually indicated as weight percentage (wt%) or volume percentage (vol%) of the filler material, and ranges from less than 1wt% for high aspect ration carbon nanotubes to over 15wt%. The type of filler materials ranges from metals in powder or nanowire form, carbon as graphite or nanotubes, to electrically conducting polymers.
  • Nanocables y nanocintas onduladas : La formación espontánea de patrones ondulados de hebillas alineadas causada por la deposición de una fina película de oro sobre la superficie del elastómero polidimetilsiloxano (PDMS) fue descrita por primera vez por el grupo de George Whitesides en la Universidad de Harvard en 2000. [ 3 ] El oro se depositó sobre PDMS calentado (100  °C) y, al enfriarse y producirse la contracción térmica asociada del elastómero, la película de oro queda sometida a una tensión de compresión que se alivia creando hebillas . En años posteriores, el grupo de John Rogers en la Universidad de Urbana-Champaign (ahora en la Universidad Northwestern) ha desarrollado la tecnología para unir cintas de silicio muy finas a una membrana de PDMS preestirada. Al relajarse el preestiramiento, la tensión mecánica de compresión en las cintas de silicio se alivia creando hebillas onduladas en el PDMS. Como el silicio es un material frágil, las cintas deben ser muy delgadas (alrededor de 100  nm) para permanecer intactas durante el pandeo. [ 4 ]
  • Metales líquidos : Un metal o aleación que es líquido a temperatura ambiente puede ser encapsulado en PDMS y utilizado como conductor elástico . El mercurio es el único metal puro que es líquido a temperatura ambiente, pero tiene una aplicación limitada debido a su neurotoxicidad . El cesio se funde a 28,5  °C, pero reacciona violentamente al exponerse al aire y, por lo tanto, no es adecuado para esta aplicación. Por consiguiente, la mayoría de los investigadores utilizan una mezcla eutéctica de indio y galio, denominada EGaIn, que tiene un punto de fusión de 15,7  °C y consta de un 75,5 % de galio y un 24,5 % de indio. Una mezcla eutéctica de Ga (68,5 %), In (21,5 %) y Sn (10,0 %), también conocida como Galinstan , es otra opción popular y tiene un punto de fusión de 10,5  °C.
  • Película delgada de oro microfisurada : Cuando se deposita una película delgada de oro sobre PDMS bajo ciertas condiciones, [ 5 ] la película de oro adopta una morfología microfisurada [ 6 ] que hace que el oro sea elástico. La deformación máxima de la película disminuye con la longitud y aumenta con el ancho del conductor. [ 7 ]

Diseño estructural

  • Patrones geométricos, patrones fractales : Se depositan trazas metálicas en patrones específicos, como formas sinuosas o serpentinas , dentro de un sustrato elastomérico elástico para acomodar la deformación . La estructura resultante es similar a un resorte bidimensional. La Universidad de Gante e IMEC en Bélgica han sido pioneros en el uso de estructuras metálicas con forma de meandro. [ 8 ]
    • El grupo de John Rogers aumentó la tensión máxima en los dispositivos creados mediante este método utilizando estructuras basadas en fractales. Estos patrones fractales se caracterizan por la autosimilitud; es decir, pequeñas secciones de la estructura producen piezas con geometrías que se asemejan a la estructura completa.
    • Estos patrones fractales incluyen (i) líneas de Koch, Peano e Hilbert, (ii) bucles de Moore y Vicsek, y (iii) cruces griegas. [ 9 ]
  • Estructuras inspiradas en el origami y cortes de kirigami : Los materiales intrínsecamente rígidos o flexibles inelásticos pueden convertirse en materiales elásticos mediante la aplicación de la tecnología del origami [ 10 ] y los cortes de kirigami. [ 11 ]

Historia

La primera vez que se utilizó el término matriz de multielectrodos extensible (sMEA)

Estiramiento manual de sMEA

La comprensión de cómo las células convierten los estímulos mecánicos apareció en la literatura en las actas de una conferencia en 2002 del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore. [ 12 ] Este artículo describió la fabricación de un sMEA para una prótesis de retina , pero no se utilizó material biológico, es decir, no se intentó la funcionalidad para registrar o estimular la actividad neuronal . La primera descripción de sMEAs siendo utilizadas para registrar la actividad neuronal en muestras biológicas fue en 2006 cuando el grupo de investigación de Barclay Morrison en la Universidad de Columbia y Sigurd Wagner en la Universidad de Princeton informó el registro de actividad espontánea en cortes de tejido hipocampal organotípico . [ 13 ] Ni los electrodos ni el tejido parecen haber sido estirados en estos experimentos. En 2008, un artículo del Instituto Tecnológico de Georgia y la Universidad de Emory describió el uso de sMEAs en la estimulación de un explante de una médula espinal de rata . [ 14 ] El sMEA se envolvió alrededor de la médula espinal, pero no se estiró, y las células se estimularon eléctricamente pero no se utilizaron para registrar la actividad electrofisiológica. En 2009, otro artículo de los grupos de Morrison/Wagner describió por primera vez el uso de un sMEA con una muestra biológica estirada, así como la estimulación eléctrica y el registro de la actividad electrofisiológica realizados antes y después del estiramiento. [ 15 ]

En los años siguientes, el número de artículos de investigación que describen diferentes enfoques para la fabricación de sMEA y su uso en la investigación in vitro e in vivo ha aumentado enormemente.

Tipos y capacidades

Los conjuntos de microelectrodos elásticos (sMEA, por sus siglas en inglés) se pueden clasificar según se utilicen con células o cortes de tejido en una placa de cultivo (in vitro) o según se implanten en un animal o en un ser humano (in vivo).

MEAs estirables in vitro

Los microelectrodos de membrana encapsulados (sMEA) se utilizan in vitro para registrar y estimular la actividad electrofisiológica en células disociadas, cortes de tejido u organoides. El uso in vitro de los sMEA puede incluir el estiramiento de las células. Estas células se obtienen de animales o se derivan de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC).

El formato de los MEA flexibles suele ser similar al de los MEA rígidos, ya que se pueden utilizar los mismos sistemas de adquisición de datos para ambos tipos. Las principales diferencias entre los MEA flexibles y los MEA rígidos se resumen a continuación:

  • Número de microelectrodos : los MEA s suelen tener 60 microelectrodos o menos, mientras que los MEA rígidos tienen 60 electrodos en la configuración estándar, pero pueden tener varios miles de electrodos en los dispositivos CMOS.
  • Diámetro de los puntos de grabación : El diámetro del punto de grabación suele ser de 50-100 μm para los MEA de s y de 10-30 μm para los MEA de vidrio, pero puede ser inferior a 10 μm en los MEA CMOS.
  • Espacio entre microelectrodos : El espacio entre microelectrodos (de centro a centro) suele ser mayor de 300 μm para MEA de s y de 200 μm para MEA de vidrio, pero puede ser menor de 20 μm en MEA CMOS.

La razón de estas diferencias es que los sMEA se fabrican utilizando materiales elastoméricos blandos como PDMS como sustrato y encapsulación , los cuales tienen un coeficiente de expansión térmica mucho mayor y un módulo de Young menor que los MEA rígidos que se construyen sobre sustratos de vidrio, plástico o silicio (CMOS). Estas propiedades dificultan la alineación y unión de características pequeñas. Además, la deformación máxima que pueden tolerar los electrodos disminuye para electrodos más estrechos, razón por la cual los cables de los electrodos suelen ser anchos, lo que limita el número de electrodos. [ 16 ] Los sMEA para aplicaciones in vitro solo están disponibles comercialmente a través de BioMedical Sustainable Elastic Electronic Devices. [ 17 ]

Ventajas

El uso de MEA flexibles y elásticas ofrece varias ventajas en comparación con las MEA rígidas o simplemente flexibles tradicionales. Con las MEA tradicionales, las células se cultivan sobre un sustrato rígido , como vidrio o plástico . Este entorno difiere considerablemente del entorno natural de las células en el organismo, lo que provoca que su comportamiento in vitro sea distinto al que presentan in vivo . Esto representa un problema importante para el uso de MEA rígidas en la investigación preclínica, dado que el objetivo de esta investigación es predecir los resultados del tratamiento en humanos. Las ventajas de utilizar MEA flexibles y elásticas en la investigación preclínica son dobles. En primer lugar, la rigidez del sustrato sobre el que se cultivan las células se asemeja más a la rigidez del entorno celular en el organismo. En segundo lugar, las MEA flexibles permiten la aplicación de señales biomecánicas a las células, lo que influye en su función y comportamiento. Ambas ventajas reducen la discrepancia entre el entorno de las células in vitro y el del cuerpo humano; es decir, las células se comportan de forma más similar in vitro que in vivo, lo que mejora el valor de la investigación preclínica para predecir los resultados clínicos y, por lo tanto, reduce potencialmente la tasa de fracaso de los ensayos clínicos (actualmente >95%).

Desventaja

La principal desventaja de las sMEA en comparación con las MEA rígidas radica en las diferentes tecnologías empleadas en su fabricación. Las sMEA suelen tener hasta 60 electrodos con diámetros de entre 50 μm y 100 μm, mientras que las MEA rígidas basadas en CMOS pueden tener miles de electrodos con diámetros de 10 μm. Esto implica que las sMEA no son adecuadas para el estudio de estructuras subcelulares .

MEAs extensibles in vivo

Los MEA elásticos ofrecen muchas ventajas para aplicaciones implantables in vivo en el registro y la estimulación de la actividad electrofisiológica de tejidos biológicos electrogénicos (principalmente neuronas y músculos). Algunas aplicaciones implican únicamente el registro de la actividad electrofisiológica, por ejemplo, en la superficie del cerebro, [ 18 ] la médula espinal, [ 19 ] otras implican únicamente la estimulación de la actividad electrofisiológica, y otras ambas. [ 20 ]

Ventajas

Las principales ventajas de utilizar MEA s para aplicaciones in vivo son dos. En primer lugar, pueden adaptarse a las superficies dinámicas y a menudo curvas de los tejidos biológicos. En segundo lugar, las MEA s provocan una reacción de cuerpo extraño significativamente menor que las MEA rígidas debido a la menor discrepancia en las propiedades mecánicas ( rigidez ) entre el implante y el tejido. [ 21 ]

Desventaja

La principal desventaja de los MEA flexibles para aplicaciones implantables es su menor robustez mecánica en comparación con los MEA rígidos, lo que puede provocar que el implante se rompa o se desgarre.

Aplicaciones

Interfaces neuronales

En las interfaces neuronales , los sMEA se utilizan para registrar y estimular la actividad neuronal . Su elasticidad les permite adaptarse a la superficie del cerebro o penetrar el tejido neuronal sin causar daños significativos. [ 21 ] Esto mejora la calidad de los registros neuronales y la eficacia de la estimulación neuronal, lo cual es crucial para aplicaciones como las interfaces cerebro-máquina . [ 21 ]

Electrocorticografía

La electrocorticografía (EcoG) con matrices de microelectrodos flexibles ofrece un método menos invasivo para registrar la actividad eléctrica de la superficie cerebral. Estas matrices se adaptan a la superficie cortical, proporcionando registros estables y de alta resolución incluso durante los movimientos cerebrales. Esta capacidad es fundamental para aplicaciones como la monitorización de la epilepsia y las interfaces cerebro-computadora .

Monitorización cardíaca

Los microelectrodos de membrana encapsulada (sMEA) se utilizan en la monitorización y terapia cardíaca . Se pueden colocar alrededor del corazón para monitorizar la actividad eléctrica o administrar impulsos eléctricos terapéuticos. Su flexibilidad garantiza que permanezcan en contacto con la superficie cardíaca a pesar de su movimiento constante. Esta aplicación es fundamental para detectar y tratar arritmias y otras afecciones cardíacas, proporcionando monitorización en tiempo real e intervención precisa.

Investigación in vitro

Los microelectrodos de membrana encapsulada (sMEA) se utilizan en la investigación in vitro para estudiar las respuestas celulares bajo diversas condiciones mecánicas. Permiten monitorizar y estimular las células en un entorno controlado, lo que proporciona información valiosa sobre el comportamiento celular y los mecanismos de las enfermedades. Esta aplicación resulta especialmente útil en las pruebas de fármacos y el desarrollo de nuevas terapias.

robótica blanda

En robótica blanda , los sMEA crean sensores y actuadores que pueden deformarse en respuesta a fuerzas externas. Estas aplicaciones aprovechan la resistencia mecánica y la funcionalidad eléctrica de los sMEA para desarrollar robots capaces de navegar por entornos complejos y realizar tareas delicadas. Los sistemas robóticos blandos equipados con sMEA pueden adaptarse a diversas tareas, desde procedimientos médicos hasta automatización industrial .

Conclusión

Los conjuntos de microelectrodos elásticos representan un avance en la ingeniería biomédica, con posibles aplicaciones en interfaces neuronales, monitorización cardíaca, investigación in vitro y robótica blanda. Los esfuerzos de investigación y desarrollo continúan centrándose en superar los desafíos existentes para aprovechar al máximo el potencial de estos dispositivos.

Referencias

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  3. ↑ Huck, Wilhelm TS; Bowden, Ned; Onck, Patrick; Pardoen, Thomas; Hutchinson, John W.; Whitesides, George M. (abril de 2000). "Ordenación de deformaciones espontáneas en superficies planas". Langmuir . 16 (7): 3497– 3501. doi : 10.1021/la991302l .
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