Escualamina

La escualamina se descubrió durante la búsqueda de compuestos antimicrobianos en los tejidos de vertebrados primitivos. ^{[ 1 ]} El equipo especuló que los animales con sistemas inmunitarios primitivos, como los tiburones y las lampreas, podrían utilizar compuestos antimicrobianos como un componente importante de su repertorio inmunitario. El tiburón cazón (Squalus acanthias) fue la primera especie de tiburón estudiada, ya que estuvo disponible para fines de investigación en el Laboratorio Biológico Marino de Mount Desert . Además, se capturan grandes cantidades de tiburones cazón anualmente para el consumo ^{[ 2 ]} y podrían proporcionar suficiente tejido para la extracción durante las primeras etapas del aislamiento y la caracterización del compuesto. El compuesto fue descubierto en 1993 por Michael Zasloff , investigador de la Universidad de Georgetown , quien lo identificó como un esteroide antibiótico extraído del tiburón cazón. ^{[ 3 ]} La síntesis química fue desarrollada por William A. Kinney y sus colegas. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La escualamina consiste en una espermidina acoplada a una sal biliar sulfatada C-27, un producto natural con una estructura química sin precedentes. ^{[ 6 ]} Además, se aislaron 7 aminoesteroles adicionales del hígado del tiburón, incluyendo la trodusquemina . ^{[ 7 ]} Posteriormente, se identificó escualamina en los glóbulos blancos de la lamprea. ^{[ 8 ]} La escualamina tiene una actividad microbicida de amplio espectro, ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} y su uso como terapéutico se ha estudiado preclínicamente. ^{[ 12 ]} A finales de la década de 1990, se descubrió que la escualamina exhibía actividad antiangiogénica, ^{[ 13 ] [ 14 ]} y, como consecuencia, se estudió posteriormente en varios ensayos clínicos de fase temprana para el cáncer, ^{[ 15 ] [ 16 ]} la degeneración macular relacionada con la edad, administrada por vía intravenosa, ^{[ 17 ] [ 18 ]} y como gotas oftálmicas en combinación con ranibizumab intraocular. ^{[ 19 ]}

En solución acuosa a pH fisiológico, la escualamina existe como un zwitterión anfipático con carga catiónica neta. En consecuencia, la molécula es atraída por fuerzas electrostáticas hacia membranas que presentan grupos de cabeza de fosfolípidos con carga negativa, como las membranas intracelulares de las células animales. Una vez que la escualamina atraviesa la membrana plasmática de una célula animal, se une a la superficie citoplasmática de la membrana plasmática y desplaza a las proteínas unidas electrostáticamente, propiedad que explica su inhibición del transportador de sodio-hidrógeno tipo 3, ^{[ 20 ]} los receptores sinápticos neuronales AMPA ^{[ 21 ]} y su actividad antiviral de amplio espectro. ^{[ 22 ]}

En 2017, Perni et al. informaron que la escualamina podía desplazar la alfa-sinucleína de las membranas neuronales tanto in vitro, en células aisladas, como en un modelo de enfermedad de Parkinson de C. elegans . ^{[ 23 ]} Dado que la alfa-sinucleína se acumula en el sistema nervioso entérico, periférico y central de las personas que padecen la enfermedad de Parkinson , donde forma agregados tóxicos que dañan o matan las neuronas, ^{[ 24 ]} la escualamina surgió como una posible terapia. Estudios en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson demostraron que la escualamina administrada por vía oral podía restaurar la actividad eléctrica de las neuronas entéricas y, por lo tanto, restaurar la actividad peristáltica, revirtiendo el estreñimiento, un síntoma no motor de la enfermedad de Parkinson. ^{[ 25 ]} La escualamina también restauró la señalización eléctrica entre el sistema nervioso entérico y el cerebro (el “eje intestino-cerebro”). ^{[ 26 ]} Además, las señales eléctricas inducidas por la administración oral de escualamina fenocopiaron las provocadas por los fármacos antidepresivos ISRS, lo que sugiere que el compuesto podría, a través del eje intestino-cerebro, provocar un efecto antidepresivo. ^{[ 27 ]} Con base en estos estudios preclínicos, la escualamina (como sal de fosfato (ENT-01)) se evaluó para el tratamiento del estreñimiento asociado a la enfermedad de Parkinson en dos ensayos clínicos: RASMET, un ensayo abierto de fase 1b, ^{[ 28 ]} y posteriormente, KARMET, un ensayo de fase 2a controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, que involucró a unos 150 pacientes. ^{[ 29 ]} Ambos ensayos, realizados por Enterin, Inc (Filadelfia), demostraron que un tratamiento de 28 días con ENT-03 administrado por vía oral corrigió eficazmente el estreñimiento que había sido previamente intratable. Además, se observaron señales de eficacia positivas en el ritmo circadiano y el sueño, la demencia y las alucinaciones. ENT-01 se encuentra ahora (2024) en fase de ensayos clínicos de fase 3.

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