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Registro electroencefalográfico de descargas generalizadas de espiga y onda de 3 Hz observadas en un niño durante una crisis de ausencia.

El patrón de espiga y onda es un patrón del electroencefalograma (EEG) que se observa típicamente durante las crisis epilépticas . Una descarga de espiga y onda es un patrón de EEG regular, simétrico y generalizado que se observa particularmente durante la epilepsia de ausencia , también conocida como epilepsia de "pequeño mal". [ 1 ] Los mecanismos básicos que subyacen a estos patrones son complejos e involucran parte de la corteza cerebral , la red talamocortical y mecanismos neuronales intrínsecos. [ 2 ]

El primer patrón de espiga y onda fue registrado a principios del siglo XX por Hans Berger . Muchos aspectos de este patrón aún se investigan y descubren, y muchos otros siguen siendo inciertos. El patrón de espiga y onda se estudia con mayor frecuencia en la epilepsia de ausencia, pero también es común en varias epilepsias, como el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) y el síndrome de Ohtahara . Los fármacos antiepilépticos (FAE) se prescriben habitualmente para tratar las crisis epilépticas, y se están descubriendo nuevos fármacos con menos efectos adversos. Actualmente, la mayor parte de la investigación se centra en el origen de la descarga generalizada bilateral de espiga y onda. Una propuesta sugiere que un circuito talamocortical (TC) participa en la iniciación de las oscilaciones de espiga y onda. Aunque existen varias teorías, el uso de modelos animales ha aportado nuevos conocimientos sobre la descarga de espiga y onda en humanos. [ 3 ]

Historia

La historia de la epilepsia generalizada con crisis de ausencia se remonta al siglo XVIII; sin embargo, el inventor del electroencefalograma (EEG), Hans Berger , registró el primer EEG de una crisis de ausencia en la década de 1920, lo que sentó las bases para la noción general de la electrofisiología de espiga y onda. Su primer registro de un EEG humano se realizó en 1924 utilizando un galvanómetro , pero sus resultados fueron muy rudimentarios y mostraron pequeñas oscilaciones indefinidas. Continuó perfeccionando su técnica y aumentando la sensibilidad del galvanómetro, en el que acumuló muchos EEG de individuos con y sin disfunción o trastorno cerebral. Entre los examinados se encontraban pacientes con epilepsia, demencia y tumores cerebrales. [ 4 ] Hans Berger publicó sus hallazgos en 1933; sin embargo, sus resultados no proporcionaron una caracterización definitiva del patrón general del EEG observado durante una crisis epiléptica. En 1935, FA Gibbs, H. Davis y WG Lennox proporcionaron una descripción clara de los patrones de espiga y onda del EEG durante una crisis epiléptica de pequeño mal. [ 5 ] Un registro intracelular realizado por DA Pollen en 1964 reveló que el aspecto de "espiga" del fenómeno estaba asociado con la activación neuronal y el aspecto de "onda" estaba asociado con la hiperpolarización. [ 6 ]

Fisiopatología

Un dibujo del cerebro humano que muestra el tálamo y la corteza en relación con otras estructuras.

El patrón de espiga y onda observado durante una crisis de ausencia es el resultado de una descarga sincrónica bilateral de neuronas que se extienden desde la neocorteza (parte de la corteza cerebral ) hasta el tálamo , a lo largo de la red talamocortical. [ 2 ] La "espiga" del complejo de espiga y onda del EEG corresponde a la despolarización del potencial de membrana neuronal , también llamada cambio despolarizante paroxístico (PDS). La comprensión inicial del mecanismo del PDS fue que era causado por un EPSP ( potencial postsináptico excitatorio ) muy grande en ausencia de inhibición sináptica, que transmitía los potenciales de acción en las neuronas al desencadenar la activación de canales dependientes de voltaje. Los canales de sodio dependientes de voltaje causan una corriente de sodio transitoria en la célula, que genera el potencial de acción . Los canales de calcio dependientes de voltaje también tienen algún efecto sobre la despolarización de la célula, pero el efecto es mínimo en comparación con los canales de sodio. Sin embargo, el aumento de la concentración de calcio intracelular conduce a una mayor activación de los canales de potasio activados por calcio . Estos canales de potasio activados por calcio, junto con los canales de potasio dependientes de voltaje , contribuyen a la repolarización e hiperpolarización de la membrana. En una crisis epiléptica, se producen periodos de despolarización sostenida, que generan una serie de potenciales de acción seguidos de una fase de repolarización e hiperpolarización. La serie de potenciales de acción constituye la fase de "espiga", y la repolarización e hiperpolarización constituyen la fase de "onda". [ 7 ]

Aunque hay evidencia de la generación de un EPSP grande, muchos estudios han demostrado que la inhibición sináptica permanece funcional durante la generación de este tipo de cambios despolarizantes paroxísticos. [ 8 ] [ 9 ] Además, se ha demostrado que una disminución en la actividad inhibitoria no afecta la kindling neocortical. [ 10 ] Por lo tanto, la teoría de que la actividad de espiga y onda es causada por un EPSP gigante debido a la disminución o ausencia de IPSP ( potenciales postsinápticos inhibitorios ) no se acepta como un mecanismo general para la actividad epiléptica. Muchos estudios han demostrado que la señalización postsináptica inhibitoria en realidad aumenta durante estos ataques epilépticos. [ 9 ] La activación de los receptores GABA A postsinápticos conduce a un aumento en la concentración intracelular de cloruro, lo que en situaciones no epilépticas conduciría a un IPSP. Sin embargo, en los cambios despolarizantes relacionados con las convulsiones, hay una activación sustancial de los receptores GABA A postsinápticos , lo que conduce a una concentración aún mayor de cloruro intracelular. Este cambio en el gradiente de concentración de iones provoca que la corriente inhibitoria GABA A supere el potencial de inversión , lo que conlleva una salida de iones cloruro. Esto produce una disminución de la amplitud o incluso una inversión de la polaridad de los IPSP. [ 7 ]

Los receptores metabotrópicos de glutamato ( mGluRs ) en la red talamocortical también han demostrado tener algún papel en la generación de descargas de espiga y onda (SWD) asociadas con la epilepsia de ausencia. Los diferentes subtipos de receptores mGlu tienen un papel modulador en la transmisión sináptica excitatoria o inhibitoria. Hay hipótesis contradictorias sobre la función de los muchos receptores mGlu con respecto a las crisis epilépticas, sin embargo, el papel del receptor mGlu4 es indiscutible en la generación de SWD, demostrado en modelos animales. [ 11 ] En un estudio, los ratones knockout que carecían de receptores mGlu4 mostraron una alteración de la liberación de glutamato y GABA en la red talamocortical y fueron resistentes a las crisis de ausencia inducidas por dosis bajas de pentilenotetrazol . [ 12 ] Otro estudio demostró que la inyección bilateral de un antagonista del receptor mGlu4 en el nRT ( núcleo reticular talámico ) de ratones normales protegía contra las convulsiones inducidas por pentilenotetrazol. [ 12 ] Además, las ratas WAG/Rij muestran una mayor expresión de receptores mGlu4 en el nRT en comparación con un grupo control de ratas normales. [ 13 ] Estos estudios muestran que un aumento en la expresión y/o actividad de los receptores mGlu4 está asociado con descargas de espiga y onda observadas en las crisis de ausencia. Este vínculo entre los receptores mGlu4 y las SWD ha llevado a la búsqueda de un antagonista selectivo del receptor mGlu4 (que bloqueará estos receptores) como un posible nuevo fármaco para el tratamiento de la epilepsia de ausencia. [ 11 ]

Factores de iniciación

El uso de modelos animales, como los gatos, para estudiar las descargas de espiga y onda, ha proporcionado datos útiles para estudiar la epilepsia en humanos. Un método para inducir una convulsión en un gato es inyectar penicilina en la región cortical del cerebro. Las descargas de espiga y onda observadas en la epilepsia generalizada por penicilina felina (FGPE) son muy similares a las descargas de espiga y onda de una crisis de ausencia humana. [ 14 ] El uso de ratas también ha sido un método común para estudiar el fenómeno de espiga y onda. Las ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo (GAERS) y las ratas endogámicas Wistar Albino Glaxo de Rijswijk (WAG/Rij) son las dos cepas principales de ratas que se han utilizado en estudios. Las ratas de estas dos cepas muestran crisis de ausencia que ocurren espontáneamente que consisten en la actividad típica de espiga y onda que se observa en un EEG. [ 1 ] Los modelos genéticos de ratas han proporcionado datos que muestran que la expresión de las crisis de ausencia involucra tanto las redes talámicas como corticales. En ambos modelos, los datos electrofisiológicos mostraron que las ondas punta se inician en la corteza somatosensorial y luego se propagan rápidamente a la corteza motora y los núcleos talámicos. [ 15 ] [ 16 ] Utilizando registros intracelulares in vivo , se encontró en GAERS que las ondas punta se inician en las neuronas de la capa 5/6 de la corteza somatosensorial. Estas neuronas muestran una hiperactividad distintiva asociada con una despolarización de la membrana. Se sugiere que lideran el disparo de células corticales distantes durante la descarga epiléptica. [ 16 ]

Otro posible patrón de iniciación probado en ratas sugirió que el circuito talamocortical (TC) está involucrado en la iniciación de oscilaciones de espiga y onda bajo ciertas condiciones. En este estudio, las neuronas talámicas de relevo y reticulares de ratas epilépticas y no epilépticas fueron registradas extracelularmente y marcadas yuxtacelularmente. [ 3 ] Se observó que las oscilaciones medias (5–9  Hz) en ambos tipos de ratas ocurrían aleatoriamente en un patrón no sincronizado en las neuronas de relevo y reticulares. Sin embargo, se observaron descargas espontáneas de espiga y onda en ratas epilépticas cuando las oscilaciones medias se sincronizaron, lo que sugiere una dependencia entre ambas. No obstante, dado que las oscilaciones de rango medio solo se desarrollaron en descargas de espiga y onda espontáneamente, los factores genéticos también parecen contribuir a la iniciación de oscilaciones sincronizadas. Estos factores genéticos pueden contribuir a las oscilaciones de espiga y onda al disminuir el umbral del potencial de acción en las células reticulares, haciéndolas más excitables y potencialmente más fáciles de iniciar disparos sincronizados. [ 3 ] Otro estudio ha demostrado que estas oscilaciones medias han dado lugar a descargas de espiga y onda. [ 17 ] La actividad de las regiones corticales primaria y secundaria, así como la corteza insular adyacente , se registraron mediante un EEG y se les aplicó estimulación eléctrica. Los hallazgos mostraron que el inicio de las descargas de espiga y onda fue seguido por  oscilaciones de 5 a 9 Hz también en estas regiones corticales. [ 17 ]

Factores genéticos/del desarrollo

El complejo proteico elongador 4 ( ELP4 ) ha sido identificado como un componente clave en la transcripción de genes que regulan el citoesqueleto de actina , la motilidad celular y la migración de neuronas. La investigación sobre ELP4 ha vinculado el gen con un fenotipo de espiga aguda centrotemporal . Se han formulado hipótesis de que una mutación en la región no codificante del gen ELP4 puede interferir con la interacción génica mediada por elongación, específicamente durante las etapas de desarrollo de la región cortical. [ 18 ] Esta mutación podría ser responsable de una predisposición a descargas de espiga y onda, así como a otros trastornos del neurodesarrollo.

Otro estudio reveló que la glucosa también podría ser relevante para la aparición de ondas punta en ratones que contenían una inserción del gen humano GABA(A) γ2(R43Q), conocido por ser un factor genético implicado en la etiología de la epilepsia de ausencia. [ 19 ] A estos ratones propensos a las crisis de ausencia se les inyectó insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre en un 40 %. Esta reducción de la glucosa en sangre provocó que la frecuencia de la actividad de ondas punta se duplicara. De forma similar al efecto de la insulina, el ayuno nocturno, en el que los niveles de glucosa en sangre se redujeron en un 35 %, también mostró esta duplicación en la frecuencia. Este modelo concluye que los niveles bajos de glucosa podrían ser un desencadenante potencial de las crisis de ausencia y un factor de riesgo ambiental para los humanos. [ 19 ]

Desplazamiento de punta-onda en la epilepsia

Epilepsia de ausencia

Las descargas generalizadas de espiga y onda que duran dos segundos o más se consideran crisis de ausencia . [ 20 ] Las crisis de ausencia son crisis epilépticas generalizadas que se pueden dividir en dos tipos, típicas y atípicas. Las crisis de ausencia típicas y atípicas muestran dos tipos diferentes de patrones de espiga y onda. Las crisis de ausencia típicas se describen por patrones generalizados de espiga y onda en un EEG con una descarga de 2,5  Hz o más. Se pueden caracterizar por un aumento en la sincronización de las descargas en el circuito talamocortical. También se pueden caracterizar por el inicio y la terminación agudos de la crisis. Las crisis de ausencia atípicas tienen una mayor frecuencia en niños con epilepsia grave que sufren múltiples tipos de crisis. El patrón de espiga y onda que se observa aquí es más irregular que el patrón generalizado y también parece ser más lento. Este patrón irregular se debe a descargas no sincrónicas del circuito talamocortical. El inicio y la terminación en estas crisis de ausencia atípicas parecen ser menos agudos que en las crisis de ausencia típicas. [ 21 ]

Síndrome de Lennox-Gastaut

Las encefalopatías epilépticas son un grupo de afecciones que provocan el deterioro de las funciones sensoriales, cognitivas y motoras debido a una actividad epiléptica persistente. El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es una encefalopatía epiléptica infantil caracterizada por crisis generalizadas y actividad de punta-onda lenta en estado de vigilia. El SLG es una combinación de ausencias atónicas, crisis tónicas, deterioro cognitivo y actividad de punta-onda lenta en el EEG. Este síndrome suele ser consecuencia de daño cerebral focal, multifocal o difuso y puede dividirse en tipos sintomáticos y criptogénicos. El deterioro cognitivo con actividad de punta-onda de alta frecuencia afecta a la mayoría de los pacientes de 2 a 9 años con crisis generalizadas. La edad de inicio del SLG se sitúa entre 1 y 10 años, entre 2 y 6 años para los casos sintomáticos y entre 5 y 8 años para los casos criptogénicos. Los episodios pueden desencadenarse por modificaciones del tratamiento, que generalmente implican benzodiazepinas, o por cambios en las condiciones de vida. [ 22 ]

Síndrome de Ohtahara

El síndrome de Ohtahara (SO), también conocido como encefalopatía epiléptica infantil temprana (EEIE) con supresión-estallido (SE), es la encefalopatía epiléptica más grave y de desarrollo más temprano en niños. Este síndrome se caracteriza en un EEG por estallidos de alto voltaje y ondas lentas mezcladas con espigas multifocales que alternan con fases de supresión casi planas. La SE comenzará a disminuir gradualmente a los 3 meses y desaparecerá a los 6 meses. El SO evolucionará al síndrome de West o LGS con la edad. Los espasmos tónicos son las principales crisis observadas en el SO. A diferencia del LGS, el patrón de espiga y onda es constante tanto en estado de vigilia como de sueño. [ 23 ] Los síntomas del SO incluyen: [ 24 ]

  • Defectos genéticos
  • Enfermedad mitocondrial
    • Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial
  • errores congénitos del metabolismo
    • encefalopatía por glicina
  • malformaciones corticales
  • Crisis epilépticas leves y frecuentes
  • Anomalía epiléptica grave y continua en el EEG.
  • Pronóstico psicomotor grave

Patrón de espiga y onda durante el sueño

En el síndrome de punta-onda continua (CSWS), una forma rara de epilepsia relacionada con la edad, los niños de entre tres y siete años presentan descargas continuas de punta-onda durante el sueño lento. Este trastorno poco frecuente también se denomina encefalopatía con estado epiléptico durante el sueño (ESES) y se encuentra en el 0,2-0,5% de todos los casos de epilepsia infantil. Las descargas rara vez dan lugar a crisis de ausencia, pero se ha observado deterioro motor y regresión neurofisiológica en el CSWS. La actividad de punta-onda ocupa aproximadamente el 85% del sueño no REM . [ 25 ] Este patrón continuo durante el sueño, al igual que otros aspectos de la actividad de punta-onda, tampoco se comprende completamente. Sin embargo, se plantea la hipótesis de que la red neuronal corticotalámica implicada en los patrones oscilatorios del sueño podría empezar a funcionar como una fuente de descarga patológica. [ 18 ]

Relevancia clínica

La recurrencia tras una crisis epiléptica aislada no provocada en niños es de aproximadamente el 50%, por lo que el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) es muy frecuente. Los FAE tienen como objetivo disminuir la actividad neuronal excesiva, asociada a las descargas de espiga y onda, al inicio de las crisis. Pueden provocar reacciones adversas graves, por lo que los médicos deben conocer la seguridad y la admisibilidad de cada fármaco. Estos efectos adversos son una causa importante de discapacidad, morbilidad y mortalidad. Algunos de estos efectos adversos, como las alteraciones cutáneas, hematológicas y hepáticas graves, suelen requerir la suspensión del tratamiento en niños y suponen una carga importante para los costes sanitarios. [ 26 ]

El bromuro se introdujo como el primer fármaco antiepiléptico hace 150 años. Debido a los efectos adversos mencionados anteriormente, el bromuro no se utiliza actualmente como FAE. La interrupción prematura del tratamiento ocurría con demasiada frecuencia y, finalmente, tuvo efectos negativos en varios pacientes. Las opciones de tratamiento actuales incluyen fenitoína , ácido valproico , etosuximida y los nuevos fármacos antiepilépticos. En los últimos 20 años, se han introducido 15 nuevos fármacos antiepilépticos con resultados positivos. Estos nuevos FAE tienen como objetivo mejorar el equilibrio coste-beneficio en la terapia con FAE, mejorar los perfiles de tolerabilidad y reducir el potencial de interacción farmacológica . [ 27 ] A pesar de estos importantes avances, siempre hay margen de mejora, especialmente en lo que respecta al tratamiento personalizado de las personas que han sufrido efectos adversos por FAE más antiguos. [ 26 ] [ 28 ]

Referencias

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