Esfingomielina

La esfingomielina consta de un grupo fosfocolina , una esfingosina y un ácido graso . Es uno de los pocos fosfolípidos de membrana que no se sintetizan a partir de glicerol. La esfingosina y el ácido graso se clasifican conjuntamente como una ceramida. Esta composición permite que la esfingomielina desempeñe funciones importantes en las vías de señalización: su degradación y síntesis generan importantes segundos mensajeros para la transducción de señales.

La esfingomielina obtenida de fuentes naturales, como huevos o cerebro bovino, contiene ácidos grasos de diversas longitudes de cadena. La esfingomielina con una longitud de cadena fija, como la palmitoilesfingomielina con una cadena acilo saturada de 16 miembros, está disponible comercialmente. ^{[ 4 ]}

Idealmente, las moléculas de esfingomielina tienen forma cilíndrica; sin embargo, muchas presentan una importante discrepancia en la longitud de sus cadenas (las longitudes de las dos cadenas hidrofóbicas son significativamente diferentes). ^{[ 5 ]} Las cadenas hidrofóbicas de la esfingomielina tienden a estar mucho más saturadas que las de otros fosfolípidos. La temperatura de transición de fase principal de las esfingomielinas también es más alta que la de fosfolípidos similares, cercana a los 37 °C. Esto puede generar heterogeneidad lateral en la membrana, creando dominios en la bicapa lipídica. ^{[ 5 ]}

La esfingomielina experimenta interacciones significativas con el colesterol. El colesterol tiene la capacidad de eliminar la transición de fase líquido-sólido en los fosfolípidos. Debido a que la temperatura de transición de la esfingomielina se encuentra dentro de los rangos de temperatura fisiológicos, el colesterol puede desempeñar un papel importante en la fase de la esfingomielina. La esfingomielina también es más propensa a formar enlaces de hidrógeno intermoleculares que otros fosfolípidos. ^{[ 6 ]}

La esfingomielina se sintetiza en el retículo endoplasmático (RE), donde se encuentra en bajas cantidades, y en el trans- Golgi. Se encuentra enriquecida en la membrana plasmática, con una mayor concentración en la capa externa que en la interna. ^{[ 7 ]} El complejo de Golgi representa un intermediario entre el RE y la membrana plasmática, con concentraciones ligeramente mayores hacia el lado trans. ^{[ 8 ]}

La síntesis de esfingomielina implica la transferencia enzimática de una fosfocolina desde la fosfatidilcolina a una ceramida. El primer paso determinante de la síntesis de esfingomielina consiste en la condensación de L-serina y palmitoil-CoA . Esta reacción es catalizada por la serina palmitoiltransferasa . El producto de esta reacción se reduce, dando lugar a dihidroesfingosina. La dihidroesfingosina sufre una N-acilación seguida de una desaturación para producir una ceramida. Cada una de estas reacciones tiene lugar en la superficie citosólica del retículo endoplasmático . La ceramida se transporta al aparato de Golgi , donde puede convertirse en esfingomielina. La esfingomielina sintasa es responsable de la producción de esfingomielina a partir de ceramida. El diacilglicerol se produce como subproducto durante la transferencia de la fosfocolina. ^{[ 9 ]}

La degradación de la esfingomielina es responsable de iniciar muchas vías de señalización universales. Es hidrolizada por esfingomielinasas (fosfolipasas de tipo C específicas de la esfingomielina). ^{[ 7 ]} El grupo fosfocolina se libera al medio acuoso mientras que la ceramida se difunde a través de la membrana.

La vaina de mielina membranosa que rodea y aísla eléctricamente muchos axones de células nerviosas es particularmente rica en esfingomielina, lo que sugiere su función como aislante de las fibras nerviosas. ^{[ 2 ]} La membrana plasmática de otras células también es abundante en esfingomielina, aunque se encuentra principalmente en la capa externa de la membrana celular. Sin embargo, hay cierta evidencia de que también puede haber una reserva de esfingomielina en la capa interna de la membrana. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Además, se ha descubierto que la esfingomielinasa-2 neutra, una enzima que degrada la esfingomielina en ceramida , se localiza exclusivamente en la capa interna, lo que sugiere aún más que puede haber esfingomielina presente allí. ^{[ 12 ]}

La función de la esfingomielina permaneció sin esclarecer hasta que se descubrió su papel en la transducción de señales . ^{[ 13 ]} Se ha descubierto que la esfingomielina desempeña un papel importante en las vías de señalización celular. La síntesis de esfingomielina en la membrana plasmática por la esfingomielina sintasa 2 produce diacilglicerol, un segundo mensajero liposoluble que puede transmitirse a través de una cascada de señalización. Además, la degradación de la esfingomielina puede producir ceramida, la cual participa en la vía de señalización apoptótica.

Se ha descubierto que la esfingomielina participa en la apoptosis celular al hidrolizarse en ceramida . Estudios realizados a finales de la década de 1990 revelaron que la ceramida se producía en diversas condiciones que conducían a la apoptosis. ^{[ 14 ]} Se planteó entonces la hipótesis de que la hidrólisis de la esfingomielina y la señalización de la ceramida eran esenciales para determinar si una célula moría. A principios de la década de 2000, surgieron nuevos estudios que definieron una nueva función para la hidrólisis de la esfingomielina en la apoptosis, determinando no solo cuándo muere una célula, sino también cómo. ^{[ 14 ]} Tras más experimentación, se ha demostrado que si la hidrólisis de la esfingomielina ocurre en una etapa suficientemente temprana de la vía, la producción de ceramida puede influir en la velocidad y la forma de la muerte celular o contribuir a desbloquear eventos posteriores. ^{[ 14 ]}

La esfingomielina, al igual que otros esfingolípidos, se asocia con microdominios lipídicos en la membrana plasmática conocidos como balsas lipídicas . Las balsas lipídicas se caracterizan por tener las moléculas lipídicas en una fase ordenada, lo que les confiere mayor estructura y rigidez en comparación con el resto de la membrana plasmática. En las balsas, las cadenas acilo presentan baja movilidad, pero las moléculas tienen alta movilidad lateral. Este orden se debe, en parte, a la mayor temperatura de transición de los esfingolípidos, así como a las interacciones de estos lípidos con el colesterol. El colesterol es una molécula relativamente pequeña y no polar que puede llenar el espacio entre los esfingolípidos, espacio que se forma debido a las largas cadenas acilo. Se cree que las balsas lipídicas participan en numerosos procesos celulares, como la clasificación y el tráfico de membranas, la transducción de señales y la polarización celular. ^{[ 15 ]} El exceso de esfingomielina en las balsas lipídicas puede provocar resistencia a la insulina . ^{[ 16 ]}

Debido a los tipos específicos de lípidos presentes en estos microdominios, las balsas lipídicas pueden acumular ciertos tipos de proteínas asociadas a ellas, lo que aumenta las funciones especiales que poseen. Se ha especulado que las balsas lipídicas participan en la cascada de la apoptosis celular. ^{[ 17 ]}