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Epigenética del sueño

La epigenética del sueño es el campo que estudia cómo la epigenética (características hereditarias que no implican cambios en la secuencia de ADN) afecta al sueño . La investiga...

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La epigenética del sueño es el campo que estudia cómo la epigenética (características hereditarias que no implican cambios en la secuencia de ADN) afecta al sueño .

La investigación en el campo de la epigenética ha demostrado la importancia de diversas experiencias ambientales. Los cambios en el sueño pueden provocar alteraciones cruciales en el epigenoma, mientras que estos cambios, a su vez, pueden influir significativamente en las experiencias relacionadas con el sueño. Las experiencias de estrés en la infancia pueden producir cambios permanentes en el número de receptores de glucocorticoides y afectar el sueño. Además, la privación del sueño altera el epigenoma de los individuos mediante cambios en la metilación, las histonas y el ARN no codificante. El desarrollo de trastornos del sueño como el insomnio, la apnea del sueño y la narcolepsia puede verse muy afectado por los cambios epigenéticos. Asimismo, se han descubierto diversos métodos que pueden revertir, prevenir y tratar los problemas relacionados con el sueño mediante la inducción de cambios epigenéticos.

Estrés

La exposición al estrés, particularmente durante la vida temprana, tiene impactos significativos en la respuesta de un individuo a experiencias estresantes futuras. La investigación sobre cambios epigenéticos causados ​​por diferencias en la cantidad de tiempo que las ratas fueron alimentadas por su madre es un ejemplo de estos impactos significativos. Al examinar el epigenoma de la descendencia de ratas, se observa que ocurren alteraciones en el epigenoma en el promotor del gen del receptor de glucocorticoides (GR) en el hipocampo. Esto sucede cuando la descendencia experimenta una cantidad significativa de lamido y acicalamiento por parte de su madre a una edad temprana . [ 1 ] La descendencia que experimenta una cantidad significativa de lamido y acicalamiento desarrolla diferencias en la metilación del ADN en comparación con la descendencia que recibe una cantidad insignificante de lamido y acicalamiento. La descendencia que es alimentada inadecuadamente por su madre se vuelve altamente susceptible a entornos estresantes. Estas diferencias epigenéticas pueden observarse tan pronto como en la primera semana de vida y persisten hasta la edad adulta. [ 1 ] Sin embargo, la evidencia muestra que cuando las crías son criadas por madres adoptivas y reciben una buena cantidad de lamidas y acicalamiento, las diferencias epigenéticas se revierten, lo que respalda una relación causal entre el efecto materno y las respuestas de estrés epigenético en las crías. Esto sugiere que el epigenoma de las crías puede alterarse y establecerse a través de las experiencias tempranas de la vida.

El efecto del estrés en el sueño puede predecirse mucho antes del nacimiento del bebé. Se postula que el aumento de los niveles de cortisol en las madres reduce la cantidad de receptores de glucocorticoides (GR) en el hipocampo del lactante, disminuyendo así la función fisiológica del bucle de retroalimentación negativa en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). El eje HPA es importante para regular el ciclo sueño-vigilia, pero también interactúa con otros factores que modulan el sueño. Cuando el bucle de retroalimentación negativa se ve alterado por el estrés, el eje HPA en los recién nacidos se vuelve hiperactivo y aumenta la cantidad de cortisol en circulación. [ 2 ] Sin embargo, la hiperactividad del eje HPA y los niveles elevados de cortisol en el hipocampo pueden revertirse o normalizarse tras la desmetilación del promotor del GR hipocampal, lo que aporta más evidencia de la implicación de mecanismos epigenéticos en las modificaciones del eje HPA.

Los glucocorticoides son esenciales para la vida. Desempeñan un papel fundamental en la mayoría de las funciones fisiológicas, como el metabolismo, la presión arterial, la respiración, el sistema inmunitario y el comportamiento. Tanto el estrés agudo como el crónico pueden alterar la respuesta del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). Sin embargo, la etapa de la vida en la que una persona se expone al estrés determinará la magnitud de las consecuencias que enfrentará en el futuro. La exposición temprana al estrés durante el período crítico del desarrollo infantil puede provocar cambios permanentes en los sistemas de respuesta en la edad adulta.

Privación del sueño

La privación del sueño es un problema social importante. Se estima que alrededor del 35,2 % de los adultos en Estados Unidos duermen menos de 7 horas. [ 3 ] Los hábitos de vida, las afecciones médicas y el uso de estimulantes son ejemplos de algunas de las causas subyacentes de la privación del sueño en los seres humanos. Se sabe que la privación del sueño provoca cambios metabólicos, como la alteración de la expresión de genes y hormonas metabólicas. Estos cambios en la expresión conllevan un mayor riesgo de obesidad, enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares e hipertensión arterial. Estos impactos también se observan a nivel cognitivo, causando déficits en la plasticidad sináptica, disminución de la fuerza sináptica, inhibición de la capacidad para formar y mantener recuerdos y cambios en el estado de ánimo. A largo plazo, estos cambios cognitivos pueden derivar en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer . Los cambios epigenómicos, como los cambios en la metilación del ADN , las modificaciones de las histonas y los cambios en el ARN no codificante causados ​​por la privación del sueño, pueden ser la causa de estas manifestaciones fenotípicas. [ 4 ]

La metilación de CpG es la adición de un grupo metilo a un dinucleótido de citosina-guanina. Es la modificación epigenética más común y se correlaciona con una disminución de la expresión génica. Estudios anteriores han sugerido que la privación del sueño puede aumentar la metilación de CpG. Un estudio en ratones mostró que la privación del sueño aumenta la expresión génica de Dnmt3a1 y Dnmt3a2, genes que codifican enzimas que establecen y mantienen la metilación de CpG. Otro estudio encontró que una noche de privación del sueño causa la hipermetilación de los genes del reloj circadiano: CLOCK y CRY1. [ 4 ] El reloj circadiano es un oscilador bioquímico en los organismos que está sincronizado con el ciclo de 24 horas de la rotación de la Tierra y se ha descubierto que afecta la expresión génica y el comportamiento. [ 5 ] Otro estudio mostró que el gen que codifica la enzima SCD1 se hipermetiló después de la privación del sueño; esta enzima es crucial en la desaturación de ácidos grasos, que está involucrada en el metabolismo. La alteración de las vías metabólicas también puede afectar la memoria hipocampal. [ 4 ] Un estudio de posiciones diferencialmente metiladas causadas por la falta de sueño encontró que el 78% de las posiciones diferencialmente metiladas estaban hipometiladas; sin embargo, se observa que el efecto de la hipometilación en la transcripción depende de la ubicación del CpG. Resulta difícil determinar el efecto exacto en el nivel de expresión génica. [ 6 ]

Una modificación postraduccional que altera la conformación de las histonas es la acetilación de histonas, que consiste en la transferencia de un grupo acetilo de la acetil-CoA a los residuos de lisina. Esta modificación promueve el ensamblaje de factores de transcripción mediante la relajación de la cromatina y la capacidad de los grupos acetilo para actuar como sitios de unión. La unión de los factores de transcripción promueve la expresión génica. Algunas evidencias sugieren que la privación del sueño causa una disminución en la acetilación de histonas. Estudios en ratas privadas de sueño han encontrado una disminución de las histonas acetiladas en el promotor IV del BDNF, que es crucial para el aprendizaje y la memoria. Modelos que alteran el ciclo sueño-vigilia en moscas y modelos de enfermedades neurodegenerativas sugieren que la disminución de la acetilación de histonas está asociada con la disfunción neuronal. [ 4 ]

Los ARN largos no codificantes (lncRNA) y los microARN desempeñan funciones importantes en la mayoría de las vías biológicas. Las funciones de los lncRNA incluyen la regulación del empalme y la traducción, así como el reclutamiento de componentes epigenéticos y reguladores a loci genómicos específicos. El hecho de que una gran parte del ARN específico de tejido se encuentre en el cerebro evidencia que los lncRNA podrían desempeñar un papel en la función neuronal. Estudios realizados en ratones privados de sueño observaron un impacto en los niveles de expresión de varios lncRNA, aunque no se ha encontrado ninguna función para ellos. Los microARN participan en numerosos procesos neurológicos, como la plasticidad sináptica. Diversos estudios los han asociado con la expresión circadiana y el sueño. Algunos estudios han encontrado alteraciones en la expresión de microARN tras la privación de sueño, como la alteración de la expresión de let-7b y miR-125a; sin embargo, la capacidad de extraer conclusiones definitivas al respecto es limitada debido a la abundancia tanto de microARN como de sus dianas. [ 4 ]

Trastornos del sueño

Existen cambios epigenéticos que pueden contribuir al desarrollo de diversos trastornos del sueño.

La epigenética del insomnio cuenta con una amplia bibliografía. Existen argumentos que sugieren que el insomnio puede estar influenciado por fenómenos epigenéticos, y que el insomnio presenta tanto mecanismos del sueño como interacciones gen-ambiente relacionadas con la respuesta al estrés que afectan la plasticidad cerebral . [ 7 ] Ha habido creciente evidencia del papel que tiene la heredabilidad en el desarrollo del insomnio, pero el factor principal que determina si una persona desarrolla insomnio es el estrés. El insomnio puede ser el resultado de un proceso de control epigenético de la mecánica del sueño y puede estar influenciado por cambios en la plasticidad cerebral causados ​​por la exposición al estrés. [ 7 ] Se ha encontrado un vínculo entre el desarrollo del insomnio y el reloj circadiano . Se cree que el sistema intrínseco de seguimiento del tiempo de los humanos, el reloj circadiano, puede verse afectado por cambios dinámicos en las transiciones de la cromatina . [ 8 ] Se ha descubierto que existen vínculos con los reguladores circadianos, la remodelación de las cromatinas y el metabolismo celular. [ 8 ] La proteína de interés se conoce como la proteína central del reloj CLOCK, y esta proteína tiene propiedades enzimáticas HAT. La proteína central del reloj CLOCK permite la acetilación de la histona H3, y también permite la acetilación de su pareja de dimerización BMAL1 en K537. [ 9 ] Esta acetilación es importante para la función del reloj circadiano. La actividad HDAC de la regulación de la enzima SIRT1 dependiente de NAD(+) también está relacionada con el reloj circadiano. Se cree que la enzima SIRT1 funciona como un reóstato enzimático de la función circadiana, y lo hace enviando señales transducidas de los metabolitos celulares al reloj circadiano. [ 9 ] Por lo tanto, se cree que en el núcleo de la maquinaria circadiana hay un método de remodelación de la cromatina responsable del insomnio.

La apnea del sueño es una afección común en la población general. Esta afección provoca que una persona deje de respirar y la reanude varias veces mientras duerme. Esta afección afecta negativamente el bienestar de la persona porque puede impedir que el cuerpo reciba suficiente oxígeno. [ 10 ] La evidencia actual indica que las modificaciones de histonas , los ARN no codificantes y la metilación del ADN son mecanismos epigenéticos que están involucrados en la apnea del sueño. [ 11 ] Tener apnea obstructiva del sueño no tratada puede conducir a déficits del desarrollo como deterioro cognitivo , trastorno de hiperactividad y bajo rendimiento en actividades académicas. [ 11 ] Hay varias perturbaciones de la expresión génica mediadas por hipoxia que se atribuyen a las comorbilidades de la apnea obstructiva del sueño debido a mecanismos epigenéticos. [ 11 ] Sin embargo, se trata de alteraciones epigenéticas hereditarias y reversibles que incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y la activación de ARN no codificantes cortos y largos, que se sabe que constituyen la respuesta que conduce a la hipoxia y la hipoxia intermitente crónica . [ 11 ] Hasta el momento, se sabe poco sobre las asociaciones entre la apnea obstructiva del sueño pediátrica y las alteraciones epigenéticas. [ 11 ]

Hay casos en los que una persona puede sentir fatiga durante el día, lo que provoca somnolencia y episodios repentinos de sueño. Estos momentos se caracterizan como un trastorno crónico del sueño conocido como narcolepsia. [ 12 ] Se han identificado varios factores genéticos, como HLA-DQB*6:02, que posiblemente desempeñan un papel en el desarrollo de la narcolepsia. [ 13 ] Se ha descubierto que las posiciones diferencialmente metiladas asociadas a la narcolepsia de mayor rango son más comunes en islas no CpG . [ 13 ] Se informó que los pacientes que experimentaban narcolepsia en el estudio tenían estos sitios hipometilados el 95% del tiempo. [ 13 ] Se ha identificado un gen que puede contribuir al desarrollo de esta enfermedad, conocido como el gen CCR3 . [ 13 ] Parece que este gen muestra que tanto la metilación como el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tenían una estrecha asociación con la narcolepsia. Este gen no es necesariamente la causa principal de esta enfermedad y la investigación sugiere que existen otros factores genéticos no identificados relacionados con la enfermedad. [ 13 ]

Tratamiento epigenético

El funcionamiento anormal de las vías dopaminérgicas se ha relacionado con varios trastornos, incluido el TEPT. Se han realizado investigaciones para investigar un mecanismo epigenético mediante el cual se pueden reducir varios síntomas del TEPT, incluidas las pesadillas lúcidas. Dado que la posesión de alelos como el alelo D2A1, que causa una baja función de la dopamina, hace que un individuo sea susceptible al TEPT, tratar la modulación de las señales dopaminérgicas podría servir como una forma de disminuir las pesadillas lúcidas en personas que sufren de TEPT. [ 14 ] Además, vale la pena considerar el papel crítico que desempeña la dopamina en las señales sinápticas de las neuronas talámicas y neocorticales que causan las alucinaciones visuales y motoras en los sueños. En un estudio, el uso de KB200Z, un agonista de la dopamina, alivió los síntomas negativos de las pesadillas lúcidas en participantes con antecedentes de abuso, adicción y TEPT. [ 14 ] La alteración epigenética de la neuroplasticidad puede inhibirse significativamente al dirigirse a las vías dopaminérgicas y a las deficiencias inducidas por traumas en la conectividad funcional . [ 14 ] El uso de neurotransmisores para aumentar la potenciación de las vías sinápticas específicamente en las células piramidales CA1 y CA3 es una forma prometedora de tratar las pesadillas.

La privación del sueño aumenta la expresión de HDAC2, lo que a su vez conduce a una deficiencia significativa en la acetilación de histonas. [ 4 ] Esta disminución de la acetilación de histonas se ha relacionado con déficits de aprendizaje y memoria y anomalías en el reloj circadiano de los individuos. La tricostatina A ha demostrado ser beneficiosa en el tratamiento de la privación del sueño. [ 4 ] Dado que es un inhibidor de HDAC, se ha demostrado que la tricostatina A alivia específicamente la pérdida de memoria espacial vinculada al hipocampo al dirigirse específicamente a HDAC2. [ 4 ] Una disminución de HDAC2 trabaja para revertir las deficiencias cognitivas asociadas con cambios epigenéticos por privación crónica del sueño.

Además del uso de fármacos epigenéticos para tratar los efectos epigenéticos de los trastornos del sueño, también se han considerado cambios en el estilo de vida que pueden inducir cambios epigenéticos. En un estudio, se encontró que los ratones que experimentaron fragmentación del sueño gestacional tenían una desregulación de Foxo1 . [ 15 ] Foxo1 juega un papel crítico en el monitoreo de la señalización de la insulina en el hígado. Se encontró que ocurrían varias modificaciones de histonas y un aumento en la marca epigenética de 5-hidroxi-metil-CpG en Foxo1 ocurrían en ratones que experimentaron fragmentación del sueño gestacional. Sin embargo, cuando los ratones participaron en ejercicio temprano en la vida, estos efectos epigenéticos se revirtieron. La investigación sugiere que tomar medidas para revertir los cambios epigenéticos causados ​​por la fragmentación del sueño gestacional disminuye la susceptibilidad de los individuos a trastornos metabólicos como la diabetes y la preeclampsia .

Se necesita más investigación para identificar biomarcadores que permitan el diagnóstico y tratamiento de los trastornos del sueño. Surgen dificultades al desarrollar tratamientos epigenéticos debido a la alta sensibilidad del epigenoma a las circunstancias de su entorno. [ 16 ] Por ejemplo, las regiones promotoras del SCN de ratones experimentaron cambios significativos de metilación en respuesta a ligeras variaciones en la duración del día de los ratones. [ 16 ] Si bien esto indica que las alteraciones epigenéticas son una fuerza adaptativa para afrontar los cambios diarios del sueño, presenta problemas para tratar los fenotipos conductuales de los trastornos del sueño que dependen de una regulación epigenética que se altera fácil y rápidamente. [ 16 ]

Referencias

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  2. ↑ Lo Martire V, Caruso D, Palagini L, Zoccoli G, Bastianini S (octubre de 2020). "Estrés y sueño: una relación que dura toda la vida". Neuroscience and Biobehavioral Reviews . Estrés prenatal y trastornos cerebrales en la edad adulta. 117 : 65–77 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2019.08.024 . hdl : 11585/709883 . PMID 31491473. S2CID 201815750 .  
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