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Bloqueador alfa-1

Los bloqueadores alfa-1 (también llamados agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos o antagonistas alfa-1 ) constituyen una variedad de fármacos que bloquean el efecto de las catec...

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Los bloqueadores alfa-1 (también llamados agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos o antagonistas alfa-1 ) constituyen una variedad de fármacos que bloquean el efecto de las catecolaminas en los receptores alfa-1-adrenérgicos . Se utilizan principalmente para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB), la hipertensión y el trastorno de estrés postraumático . [ 1 ] Los receptores alfa-1-adrenérgicos están presentes en el músculo liso vascular , el sistema nervioso central y otros tejidos. Cuando los bloqueadores alfa se unen a estos receptores en el músculo liso vascular, provocan vasodilatación .

En los últimos 40 años, se han desarrollado diversos fármacos, desde antagonistas no selectivos del receptor alfa-1 hasta antagonistas selectivos del receptor alfa-1 y agonistas inversos del receptor alfa-1 . [ 2 ] [ 3 ] El primer fármaco utilizado fue un bloqueador alfa no selectivo, llamado fenoxibenzamina , que se empleó para tratar la HBP. [ 2 ] Actualmente, se dispone de varios antagonistas alfa-1 relativamente selectivos. A partir de 2018, la prazosina es el único bloqueador alfa-1 conocido que actúa como agonista inverso en todos los subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1; [ 3 ] [ 4 ] mientras que la tamsulosina y la terazosina son antagonistas selectivos para todos los subtipos alfa-1. [ 3 ] [ 5 ] La tamsulosina no es activa a nivel central debido a su escasa penetración de la barrera hematoencefálica , pero la terazosina y la prazosina sí lo son. También se han desarrollado fármacos que actúan como antagonistas selectivos de subtipos específicos de receptores adrenérgicos alfa-1.

Usos médicos

Hiperplasia prostática benigna

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un agrandamiento de la glándula prostática . Los bloqueadores alfa-1 son el medicamento más comúnmente utilizado para tratar la HPB. [ 6 ] Los bloqueadores alfa-1 son el tratamiento de primera línea para los síntomas de la HPB en hombres. [ 1 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] La doxazosina, la terazosina, la alfuzosina y la tamsulosina se han establecido bien en el tratamiento para reducir los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) causados ​​por la hiperplasia prostática benigna. Se cree que todos son igualmente efectivos para este propósito. Los bloqueadores alfa-1 de primera generación, como la prazosina, no se recomiendan para tratar los síntomas del tracto urinario inferior debido a su efecto de disminución de la presión arterial. Los fármacos de generaciones posteriores de esta clase se utilizan para este propósito. [ 1 ] [ 9 ] En algunos casos, los bloqueadores alfa-1 se han utilizado en terapia combinada con inhibidores de la 5α-reductasa . La dutasterida y la tamsulosina están disponibles en el mercado como terapia combinada y los resultados han demostrado que mejoran significativamente los síntomas en comparación con la monoterapia . [ 9 ] [ 10 ]

Hipertensión

Los bloqueadores alfa-1 se utilizan como tratamiento de segunda línea para la hipertensión arterial. No se consideran un buen tratamiento de primera línea, ya que existen otros agentes más selectivos, aunque pueden ser útiles para tratar a hombres con hipertensión e hiperplasia prostática benigna (HPB). [ 11 ] Se ha demostrado que la doxazosina mejora los síntomas de la HPB en personas mayores y reduce la presión arterial simultáneamente. Tanto la HPB como la hipertensión son muy comunes en hombres mayores de 60 años. [ 12 ]

En pacientes con hipertensión neurogénica que no logran controlar la presión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y bloqueadores de los canales de calcio (BCC), los bloqueadores de los receptores alfa y beta-adrenérgicos constituyen las principales opciones de tratamiento. Esto está respaldado por estudios que muestran, sorprendentemente pero de manera consistente, que ni la monoterapia con bloqueadores alfa ni beta reduce la reactividad de la presión arterial mediada por el sistema simpático a los factores estresantes experimentales agudos. Los estudios de bloqueo alfa y beta oral combinado utilizando un bloqueador alfa (p. ej., doxazosina o terazosina) en combinación con un bloqueador beta no lipofílico con una biodisponibilidad más confiable (p. ej., betaxolol, bisoprolol, atenolol y otros) han mostrado un mayor efecto antihipertensivo. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Este enfoque también permite la titulación separada de los efectos de bloqueo alfa y beta. En estos estudios, la doxazosina se prescribió a la dosis baja de 1–2  mg. [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]

Trastorno de estrés postraumático (TEPT) y pesadillas

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es una afección mental incapacitante que puede desarrollarse tras una experiencia traumática ; por ejemplo, es especialmente común en veteranos militares y supervivientes de agresión sexual. La prazosina se usa comúnmente como antihipertensivo, pero debido a que la actividad alfa-1-adrenérgica se ha relacionado con el miedo y las respuestas de sobresalto, se utiliza como tratamiento para el TEPT. [ 18 ] [ 19 ] La prazosina se ha establecido como un antagonista del receptor alfa-1-adrenérgico de acción central eficaz y seguro. Puede utilizarse para tratar pesadillas relacionadas con el trauma, trastornos del sueño y otros síntomas crónicos del TEPT. [ 20 ]

Efectos adversos

Dado que los bloqueadores alfa-1a afectan los síntomas de la HBP de forma más específica que los bloqueadores alfa-1 no selectivos, los efectos adversos parecen estar más relacionados con el sistema reproductivo, minimizando al mismo tiempo el efecto sobre el sistema de presión arterial. [ 21 ] [ 22 ] Sin embargo, la hipotensión y sus complicaciones (p. ej., debilidad, mareos) constituyen un riesgo constante, incluso cuando se utilizan bloqueadores alfa-1a selectivos. Por lo tanto, es importante, al iniciar el tratamiento con un bloqueador alfa-1, controlar la presión arterial para minimizar el riesgo de efectos adversos relacionados con la hipotensión.

Al reducir la actividad alfa-1-adrenérgica de los vasos sanguíneos, estos fármacos pueden causar hipotensión (presión arterial baja) e interrumpir la respuesta barorrefleja . Al hacerlo, pueden causar mareos, aturdimiento o desmayos al levantarse de una posición acostada o sentada (conocido como hipotensión ortostática o hipotensión postural). Por esta razón, generalmente se recomienda que los bloqueadores alfa se tomen antes de acostarse. El riesgo del fenómeno de la primera dosis puede reducirse o eliminarse mediante una titulación gradual de la dosis, ya que los efectos adversos de la prazosina están relacionados con la dosis. [ 7 ] Este también es el caso de la tamsulosina y puede asumirse que los demás bloqueadores alfa-1 funcionan de manera similar, ya que la tamsulosina es un bloqueador alfa-1a y la prazosina es un bloqueador alfa-1. [ 29 ] El riesgo de síndrome de iris flácido durante la cirugía de cataratas aumenta cuando el paciente está usando un bloqueador alfa-1. Esto es especialmente cierto para la tamsulosina y otros bloqueadores alfa-1a, ya que los receptores alfa-1a también están presentes en el músculo dilatador del iris, lo que permite la acción sin oposición del músculo constrictor del iris inervado por el sistema parasimpático y la pérdida del tono del iris. [ 30 ] Sin embargo, esto puede tratarse si el cirujano oftalmólogo tiene experiencia y conoce el uso de bloqueadores alfa-1.

Interacciones y contraindicaciones

Contraindicaciones  : Alergias o hipersensibilidad a los bloqueadores alfa-1 o a cualquiera de sus principios activos, incluyendo angioedema inducido por el fármaco. Pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática o insuficiencia hepática grave. [ 31 ] [ 32 ]

Interacciones  : No se registraron interacciones cuando se administró con atenolol ( betabloqueante ), enalapril ( inhibidor de la ECA ) y teofilina . [ 31 ] La furosemida tiene un efecto de disminución en el nivel plasmático de tamsulosina y un aumento en el nivel plasmático con cimetidina . No es necesario realizar un ajuste de dosis cuando los niveles están dentro del rango normal. Los fármacos que inhiben el CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol y ritonavir) pueden aumentar la exposición a los fármacos tamsulosina, alfuzosina, doxazosina y silodosina. El pomelo también es un potente inhibidor de la enzima CYP3A4, por lo que no se recomienda su uso concomitante, ya que puede aumentar los niveles plasmáticos de los bloqueadores alfa-1 que son metabolizados por la enzima CYP3A4. [ 33 ] Algunos fármacos; Los fármacos como la fluoxetina, la paroxetina y el ritonavir son potentes inhibidores de la enzima CYP2D6 y, por lo tanto, no se recomienda su uso simultáneo con tamsulosina, ya que puede aumentar los niveles plasmáticos de tamsulosina e incrementar el riesgo de efectos adversos. [ 34 ]

La warfarina y el diclofenaco pueden aumentar la tasa de eliminación de la tamsulosina, pero no han mostrado efecto sobre el clorhidrato de alfuzosina. La administración conjunta de un inhibidor alfa-1 puede causar hipotensión. [ 31 ] [ 32 ]

Dado que los bloqueadores alfa-1 pueden causar hipotensión ortostática , la administración conjunta con antihipertensivos y vasodilatadores debe evaluarse en cuanto a la relación riesgo-beneficio, ya que el riesgo de hipotensión aumenta considerablemente.

Al reducir la actividad α1 - adrenérgica de los vasos sanguíneos, estos fármacos pueden causar hipotensión (presión arterial baja) e interrumpir la respuesta barorrefleja . Esto puede provocar mareos, aturdimiento o desmayos al incorporarse desde una posición acostada o sentada ( hipotensión ortostática o postural). Por este motivo, generalmente se recomienda tomar los alfabloqueantes antes de acostarse. Además, el riesgo del fenómeno de la primera dosis puede reducirse comenzando con una dosis baja y aumentándola gradualmente según sea necesario.

Debido a que estos medicamentos pueden causar hipotensión ortostática, así como presión arterial baja en general, estos agentes pueden interactuar con otros medicamentos que aumentan el riesgo de presión arterial baja, como otros antihipertensivos y vasodilatadores .

Como se mencionó anteriormente, la tamsulosina podría presentar menor riesgo de hipotensión ortostática debido a su selectividad por los receptores α1a - adrenérgicos . Por otro lado, el fármaco (a) aumenta el riesgo de síndrome de iris flácido y (b) podría presentar reacciones adversas características de los fármacos relacionados con las sulfamidas .

Lista de bloqueadores alfa-1

La silodosina muestra una alta afinidad y selectividad por los receptores adrenérgicos alfa-1a presentes en la próstata, lo que garantiza que actúe de forma rápida y eficaz para aliviar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB). Se cree que la baja afinidad de la silodosina por los receptores alfa-1b en los vasos sanguíneos se refleja en su baja incidencia de efectos secundarios ortostáticos y vasodilatadores. [ 37 ]

Farmacocinética

Absorción: La biodisponibilidad de tamsulosina y terazosina es de alrededor del 90% durante la administración oral en ayunas . Los alimentos pueden afectar la absorción de tamsulosina si se han ingerido poco antes; el Tmax en ayunas es de 2,9 a 5,6 horas, en comparación con 5,2 a 7 horas en estado posprandial. Los alimentos no afectan la absorción de terazosina, pero pueden retrasar la concentración plasmática en 1 hora; el pico plasmático se alcanza alrededor de 1 a 2 horas. [ 38 ] [ 31 ] [ 39 ] La biodisponibilidad de alfuzosina en estado posprandial es de alrededor del 49%. El Tmax es de 8 horas en estado posprandial. [ 40 ] [ 32 ] El rango de Cmax de tamsulosina fue de 13,9 a 18,6  ng/mL en ayunas y de 7,2 a 15,6 ng/mL en estado posprandial  ; el Cmax de alfuzosina es de 13,6  mg/mL. [ 41 ] [ 31 ]

Distribución: La tamsulosina se une al plasma en un 99 % y su volumen de distribución es bajo (0,2 L/kg). [ 31 ] La alfuzosina se une al plasma en un 90 % y su volumen de distribución es de 2,5 L/kg. [ 40 ] [ 32 ] La terazosina se une al plasma en un 90-94 %. [ 39 ]

Eliminación: La semivida de eliminación de alfuzosina es de aproximadamente 8 horas; la alfuzosina se metaboliza principalmente en el hígado. El 75-91% se excreta en las heces y el 35% en forma inalterada. El volumen de distribución y la excreción aumentan con la insuficiencia renal debido a una menor unión a proteínas, pero la tasa de eliminación de la semivida no cambia. Por lo tanto, no se necesita ajuste de dosis para la insuficiencia renal leve a moderada. El retraso en la semivida de eliminación, la concentración plasmática máxima se duplica y la biodisponibilidad cambia en pacientes con insuficiencia hepática. La alfuzosina no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal. [ 40 ] [ 32 ] La tamsulosina se excreta por la orina y el 9% de la misma permanece inalterada en su forma activa; la semivida de eliminación de la tamsulosina es de entre 9 y 13 horas para voluntarios sanos. La semivida de eliminación para los pacientes objetivo es de aproximadamente 14-15 horas. No se necesita ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática moderada. [ 38 ] [ 31 ] El 10-20% de la terazosina se excreta sin cambios en la orina y las heces durante la administración oral. El 40% se elimina en la orina y el 60% en las heces. La semivida de eliminación de la terazosina es de entre 8 y 13 horas. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal. La terazosina se metaboliza en el hígado y se excreta por las vías biliares, por lo que los pacientes con insuficiencia hepática moderada deben recibir dosis tituladas de terazosina con precaución. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben tomar terazosina debido a la falta de datos clínicos. [ 39 ] [ 42 ]

Mecanismo de acción

Los bloqueadores alfa 1 se unen a los receptores adrenérgicos alfa 1 en la superficie de las células del músculo liso vascular. Esto interfiere con la unión de la norepinefrina (NE) a los receptores adrenérgicos alfa 1, impidiendo la contracción del músculo liso.

Los bloqueadores alfa-1 inhiben la activación de los receptores alfa-1 postsinápticos por la norepinefrina, oponiéndose así a la contracción de los vasos sanguíneos. Los bloqueadores alfa-1 no tienen efecto sobre la liberación de renina ni sobre el gasto cardíaco. [ 43 ]

Hiperplasia prostática benigna

El bloqueador alfa-1 bloquea los receptores alfa y relaja los músculos lisos de la vejiga. Ayuda a que la orina fluya con facilidad y puede disminuir el dolor causado por la presión de la vejiga sobre la próstata. [ 44 ] [ 45 ] Los bloqueadores alfa-1 selectivos se toleran mejor que los bloqueadores alfa no selectivos y, por lo tanto, funcionan mejor en la HBP. [ 2 ] La terazosina, la tamsulosina y la doxazosina son fármacos principales para la HBP debido a su larga vida media y formulación de liberación modificada. La tamsulosina se usa principalmente porque no afecta la presión arterial y los efectos secundarios de vasodilatación son mínimos. [ 44 ] [ 45 ] [ 2 ]

Hipertensión

Los bloqueadores alfa-1 reducen la presión arterial al bloquear los receptores alfa-1, impidiendo que la norepinefrina se una a ellos y provocando la dilatación de los vasos sanguíneos. Sin resistencia en los vasos, la sangre fluye con mayor libertad. [ 46 ] [ 47 ] Los bloqueadores alfa-1 tienen un efecto positivo sobre las lipoproteínas plasmáticas y la resistencia a la insulina, además de reducir los niveles de glucosa en sangre. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Relación estructura-actividad (SAR)

Al cambiar el anillo de furano, como en la prazosina, por un anillo de tetrahidrofurano , como en la alfuzosina, la semivida puede aumentar considerablemente, lo que permite una dosificación mucho más espaciada (1 dosis/día). La silodosina es la más selectiva para los receptores alfa-1a. [ 49 ] La afinidad y selectividad por los receptores alfa-1 parecen estar determinadas por la estructura entre los anillos de quinazolina y furano. La piperazina está presente en la prazosina, la terazosina y la doxazosina, lo que parece contribuir a la inhibición no selectiva de los receptores alfa-1. [ 50 ]

Comparación entre prazosina, terazosina y alfuzosina. La conversión del anillo de furano a un anillo de tetrahidrofurano (en color púrpura) contribuyó a un aumento en la vida media de la terazosina. La conversión de piperazina a aminopropilo (en color rojo) aumenta la selectividad por los receptores alfa-1a.

La doxazosina y la 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina son dos bloqueadores alfa-1 de estructura similar, cuyas variaciones estructurales explican las diferencias en su desempeño in vitro e in vivo. Dichas diferencias incluyen la derivación del núcleo de 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina, que fue reemplazado por norepinefrina, y la protonación en la posición N-1 del anillo de quinazolina, lo que aumenta las interacciones electrostáticas con los residuos cargados negativamente en el sitio de unión del receptor e influye en la solubilidad y la permeabilidad de la membrana de la molécula, afectando su perfil farmacocinético. [ 51 ]

Variación de la estructura 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina. Donde X = CH, N
Variación de la estructura 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina, donde X = CH, N

La tamsulosina es el bloqueador alfa 1 más potente y tiene la mayor selectividad por los receptores alfa 1a. No tiene actividad betabloqueante. [ 52 ]

Historia

El primer tratamiento eficaz para la hiperplasia prostática benigna (HPB) fue la fenoxibenzamina, un bloqueador alfa no selectivo, cuyo efecto era irreversible. La dibenzilina fue la primera marca comercial comercializada. Actualmente, la fenoxibenzamina no es la primera opción debido a sus numerosos efectos secundarios, como la disminución de la presión arterial. [ 2 ]

El primer bloqueador alfa-1 selectivo aprobado para el tratamiento de la hipertensión fue la prazosina. La prazosina se sintetizó en 1974 cuando Constantin y Hess buscaban un vasodilatador con un efecto mínimo sobre la actividad cardíaca. [ 7 ] La prazosina se toleraba mucho mejor que la fenoxibenzamina, pero persistía el problema de que reducía la presión arterial más de lo deseado para el tratamiento de la HBP. [ 2 ] [ 8 ]

La terazosina fue el primer bloqueador alfa 1 de acción prolongada aprobado por la FDA para el tratamiento de la HBP. Posteriormente se aprobaron la doxazosina y la tamsulosina. Actualmente, la tamsulosina es el tratamiento de primera línea para la HBP. Si bien no se tolera mejor ni tiene mayor eficacia que los fármacos anteriores, requiere una titulación de dosis mínima en comparación. La alfuzosina SR (liberación sostenida) fue el cuarto bloqueador selectivo alfa 1 aprobado por la FDA y no requiere titulación de dosis. [ 2 ] [ 47 ]

Referencias

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Véase también