AÚN

La proteína SCL-interrupting locus es una proteína que en humanos está codificada por el gen STIL . STIL está presente en muchos tipos celulares diferentes y es esencial para la biogénesis de los centriolos . Este gen codifica una proteína citoplasmática implicada en la regulación del punto de control del huso mitótico, una vía reguladora que supervisa la segregación cromosómica durante la división celular para asegurar la correcta distribución de los cromosomas a las células hijas . La proteína se fosforila durante la mitosis y en respuesta a la activación del punto de control del huso , y desaparece cuando las células pasan a la fase G1 . Interactúa con un regulador mitótico, y su expresión es necesaria para activar eficazmente el punto de control del huso.

Se propone regular la actividad de la quinasa Cdc2 durante la detención del punto de control del huso. Las deleciones cromosómicas que fusionan este gen y el locus adyacente ocurren comúnmente en las leucemias de células T , y se cree que surgen a través de eventos de recombinación ilegítima. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. Múltiples tipos de cáncer producen STIL, y su expresión está vinculada a un índice mitótico aumentado y al desarrollo del cáncer. ^{[ 5 ]} Los eventos de señalización mediados por la familia Hedgehog son una de sus vías asociadas. El desarrollo y la función del sistema nervioso se ven afectados por STIL. ^{[ 6 ]} La secuencia del gen STIL está altamente conservada en las especies de vertebrados. Tanto los tejidos fetales como los adultos expresan el gen STIL. Sus niveles de expresión fluctúan con el ciclo celular , lo que hace que sea difícil detectarlo en un tejido completo, particularmente si las células no están sincronizadas.

El gen STIL humano se localiza en el brazo (p) del cromosoma 1. Se mapeó el gen STIL en el cromosoma 1p33 basándose en una alineación de la secuencia STIL con la secuencia genómica. El gen STIL contiene 20 exones, incluidos los exones de empalme alternativo 13A y 13B, y 18A y 18B. La región codificante comienza en el exón 3. El gen STIL humano codifica una proteína citosólica de 1287 aminoácidos.

Numerosos tipos de cáncer se ven afectados por la sobreexpresión de STIL, que se ha relacionado con la inestabilidad cromosómica. Juega un papel en el desarrollo y la función neuronal. STIL juega un papel crucial en la mitosis celular y la replicación de los centriolos. Las primeras etapas del ciclo celular ven un aumento lento en la expresión de STIL, un pico en la mitad y una fuerte disminución en las últimas etapas. Cuando la proliferación celular se inhibe por la privación de suero, la inhibición por contacto o la promoción de la diferenciación terminal, STIL se expresa en las células proliferantes y se regula negativamente. STIL ha interactuado con CDK1, PLK4 y SAS-6. STIL tiene un papel en la vía Sonic hedgehog (Shh). STIL regula la transcripción del gen diana de Shh Gli1 ^{[ 7 ]} . El homólogo supresor de fusionado (SUFU) y GLI1 son ejemplos de elementos de señalización de Shh conservados con los que el extremo C de STIL puede interactuar. La activación de las cascadas Shh-GLI1 se produce por la interacción de STIL con SUFU, lo que impide que SUFU actúe como represor de GLI1.

Normalmente, GLI1 se une a la proteína citoplasmática SUFU para formar heterodímeros. La transcripción del gen Gli1 se bloquea porque los heterodímeros no pueden translocarse al núcleo. La unión de SUFU a STIL durante la expresión de STIL libera a GLI1 de la represión de SUFU. La transcripción génica puede entonces comenzar cuando GLI1 entra en el núcleo. La transcripción de Gli1 no puede comenzar si STIL está alterado. Normalmente, STIL se une a SUFU, libera la inhibición de SUFU sobre GLI1 y permite que GLI1 vaya al núcleo para la transcripción génica. La incapacidad de los heterodímeros SUFU-GLI1 impide la finalización de la transducción de señales descendente de Shh cuando STIL está mutado.

Se han identificado numerosos tumores malignos con trastornos de STIL, los cuales han impulsado la carcinogénesis. La variación en el número de copias, la mutación y la metilación del ADN influyeron en la expresión desregulada de STIL. La expresión de STIL se relacionó inversamente con numerosos genes relacionados con la ciliogénesis. El equilibrio de la expresión de STIL es crucial para el desarrollo de los cilios primarios. El silenciamiento de STIL podría facilitar el desarrollo de los cilios primarios e impedir la producción de proteínas relacionadas con el ciclo celular. No existen cilios primarios cuando se pierde por completo la expresión de STIL. El aumento del potencial metastásico del cáncer está vinculado a la sobreexpresión de STIL. STIL se ha asociado con diversos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, adenocarcinoma de próstata y cáncer de ovario. La producción de husos mitóticos, así como la señalización de SHH y el funcionamiento de sus interactores, probablemente se vean afectados por la sobreexpresión de STIL, la cual está vinculada a un alto índice mitótico histopatológico en los tumores. La sobreexpresión de STIL puede funcionar como oncogenes y causar cáncer al promover anomalías en el huso mitótico. El control de la orientación del huso se pierde debido a la desorganización de los husos mitóticos causada por la regulación negativa de STIL. Esto puede provocar una reducción en el número de progenitores corticales por muerte celular o diferenciación prematura. La sobreexpresión de PLK4 también causa amplificación del centrosoma y aneuploidía , lo que reduce el volumen cerebral como resultado de la muerte celular. La inhibición de la apoptosis en este contexto produce una acumulación de células aneuploides incapaces de proliferar eficazmente, causando diferenciación neural prematura, mientras que la sobreexpresión de PLK4 en el medio ambiente induce cáncer de piel.

Como efector descendente de PLK4, STIL podría afectar indirectamente al cáncer. Neoplasias malignas como el meduloblastoma juvenil, los tumores de mama y el cáncer colorrectal se han relacionado con una expresión elevada de PLK4. Múltiples órganos desarrollan tumores espontáneos como resultado de la sobreexpresión de PLK4. No está claro si la expresión de STIL es necesaria para esta característica. PLK4 remodela el citoesqueleto y podría ser importante para la invasión y metástasis del cáncer, ya que STIL se une a PLK4 en el citoplasma. Por lo tanto, los niveles de expresión de STIL podrían tener un impacto en la actividad citoplasmática de PLK4. La disminución de PLK4 se asocia con un aumento en la expresión de E-cadherina y una reducción de la metástasis.

Además de estas afecciones, la ciclina B se encuentra frecuentemente elevada en el cáncer de mama primario, el carcinoma de células escamosas de esófago, el carcinoma de células escamosas de laringe y el carcinoma colorrectal. La regulación negativa de STIL inhibe el crecimiento tumoral in vivo al disminuir la actividad de CDK1/ciclina B, retrasar la transición G2-M y prevenirla. Por otro lado, la elevación de STIL podría estimular la actividad de CDK1/ciclina B y contribuir involuntariamente a la proliferación dependiente de ciclina B en las células tumorales. La ausencia de STIL también provoca un aumento de Chfr y una disminución de PLK1, que activa la fosfatasa CDC25c. Por lo tanto, esta vía podría regular la división celular independientemente de su función esencial en la duplicación de los centriolos.

El patrón de expresión de STIL durante las etapas fetales respalda la relación entre este gen y la proliferación celular. A las 15 semanas posconcepcionales, STIL se expresa con mayor intensidad en la eminencia ganglionar, la corriente migratoria rostral y las zonas ventricular y subventricular del prosencéfalo. ^{[ 6 ]} Mientras que se expresa en menor medida en la zona intermedia, la subplaca, la placa cortical, la zona marginal y la capa subgranular. La manifestación de este patrón aún está presente a las 21 semanas posconcepcionales, pero es menos prominente en la región subventricular.

Aunque la expresión de SAS-6 y STIL difiere en algunas áreas de la placa cortical, PLK4, SAS-6 y CPAP también suelen presentar este patrón de expresión. La capa granular externa y algunas áreas del labio rómbico del cerebelo expresan STIL, PLK4 y SAS-6, pero no CPAP. Sin embargo, ninguno de estos genes se expresa en las vías migratorias del rombencéfalo, la zona de la matriz ventricular del cerebelo ni en el cúmulo transitorio de células de Purkinje.

Cuando la circunferencia de la cabeza es menor que la media ajustada por edad y sexo en más de dos desviaciones estándar (DE) al nacer, se infiere microcefalia (tamaño cerebral pequeño). Microcefalia primaria es el término utilizado para describir las microcefalias genéticas que pueden observarse durante el embarazo. La mayoría de ellas, conocidas como enanismo microcefálico, son autosómicas recesivas e incluyen (i) variantes solitarias conocidas como Microcefalia Primaria Hereditaria (MCPH), y (ii) tipos vinculados al retraso del crecimiento. Un fenotipo MCPH está vinculado a la mayoría de las mutaciones STIL encontradas en pacientes, y STIL se conoce como MCPH7. Tanto un aumento como una disminución en los niveles de proteína STIL durante el ciclo celular tienen un impacto en el control de los centriolos y causan microcefalia.

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q15468 (proteína del locus que interrumpe SCL) en el PDBe-KB .