SETX

La probable helicasa senataxina es una enzima que en humanos está codificada por el gen SETX . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Este gen codifica una proteína llamada senataxina, una proteína de 302 kDa ^{[ 8 ].}

Existe una alta homología entre SETX humano y Sen1 de levadura. Sen1 en levadura es una helicasa de ARN/ADN y las secuencias altamente conservadas entre estos genes, particularmente en el dominio de helicasa, indican que SETX en humanos podría tener funciones similares en la expresión génica y el mantenimiento de la estabilidad del genoma . En Sen1, el extremo N-terminal ha mostrado interacciones con el dominio C-terminal de la ARN polimerasa II , la ribonucleasa III y el factor NER Rad2/XPG . Mientras tanto, el extremo C-terminal codifica la actividad de helicasa de ADN/ARN. ^{[ 9 ]} De manera similar, SETX codifica la proteína senataxina que tiene un extremo N-terminal que probablemente esté involucrado en la interacción con otras proteínas. La senataxina interactúa con la ARN polimerasa II y las proteínas de unión a poli(A). En el extremo C-terminal, la senataxina tiene un dominio de helicasa DEAD box . ^{[ 10 ]}

Aunque la senataxina se expresa ampliamente en muchos tejidos del cuerpo, sus funciones celulares no se comprenden del todo. Sin embargo, según las investigaciones actuales y el análisis de homólogos de SETX, se cree que la senataxina desempeña un papel importante en la resolución de bucles R , la terminación de la transcripción y el mantenimiento de la estabilidad del genoma, al ser un componente esencial de la respuesta al daño del ADN (DDR). ^{[ 11 ]}

Se sospecha que SETX participa en la reparación del daño del ADN y en el mantenimiento de la estabilidad del genoma al trabajar con otras proteínas en la respuesta al daño del ADN. Los bucles R pueden surgir del estrés de replicación, como cuando la transcripción y la replicación ocurren al mismo tiempo en ciertos loci. Esto suele ocurrir al transcribir genes largos, ya que la transcripción de ese gen puede tardar más de una ronda de replicación. Cuando el replisoma y la maquinaria de transcripción chocan, se pueden formar bucles R y roturas de doble cadena. ^{[ 12 ]} En estos sitios de colisión, se demostró que SETX colocaliza con 53BP1, que es un marcador de daño del ADN. ^{[ 13 ]} Además, se observó que SETX promueve la reparación por recombinación homóloga y previene la translocación. ^{[ 14 ]} Para respaldar aún más el papel de SETX en la reparación del daño del ADN, SETX colocaliza con muchos otros factores de DDR. Por ejemplo, también se demostró que BRCA1 recluta a SETX para eliminar los bucles R, lo que previene las mutaciones del ADN que surgen como resultado del ADN monocatenario vulnerable que forma parte de la estructura del bucle R. ^{[ 15 ]} SETX puede estar involucrado en la reparación de roturas de doble cadena a través de su participación en la carga de RAD51, que es una proteína crucial en la reparación de roturas de doble cadena mediante recombinación homóloga. ^{[ 16 ]}

Además, la senataxina podría estar implicada en la terminación de la transcripción. Se encuentra una gran cantidad de bucles R en el extremo 3' de algunos genes de mamíferos, después de los sitios de poliadenilación. Se cree que los bucles R participan en la terminación de la transcripción al detener la ARN polimerasa II. La proteína senataxina, que posee actividad helicasa de ARN-ADN, y la helicasa humana DHX9 pueden resolver los bucles R. Esto permite que XRN2, una exonucleasa , acceda a los sitios de poliadenilación de escisión 3' y degrade el transcrito 3'. Esto, en última instancia, conduce a la terminación de la transcripción. ^{[ 17 ]}

Se encontró que SETX estaba mutado en la ataxia juvenil con apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) y la forma juvenil de esclerosis lateral amiotrófica (ELA4). ^{[ 18 ]} En las células de ELA4, SETX está mutado para tener más función de helicasa, lo que resulta en niveles de bucle R más bajos de lo habitual, lo que causa señalización anormal de TGF-β y causa muerte neuronal. ^{[ 19 ]} Las células de AOA2 muestran pérdida de función de senataxina y niveles anormalmente altos de bucle R. ^{[ 20 ]} Se ha demostrado con frecuencia que las enfermedades neurológicas como AOA2 y ELA4 tienen acumulación anormal de agregados de proteínas y la investigación muestra que SETX puede tener un papel esencial en la autofagia al regular genes involucrados en la eliminación de agregados de proteínas. ^{[ 21 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre ataxia con apraxia oculomotora tipo 2
• Entradas de OMIM sobre ataxia con apraxia oculomotora tipo 2
• Referencia básica de genética