La regla de cinco de Lipinski

La regla de cinco de Lipinski , también conocida como regla de cinco de Pfizer o simplemente regla de cinco ( RO5 ), es una regla general para evaluar la similitud con un fármaco o determinar si un compuesto químico con una determinada actividad farmacológica o biológica tiene propiedades químicas y físicas que probablemente lo convertirían en un fármaco activo por vía oral en humanos. La regla fue formulada por Christopher A. Lipinski en 1997, basándose en la observación de que la mayoría de los fármacos administrados por vía oral son moléculas relativamente pequeñas y moderadamente lipofílicas . ^{[1] [2]}

La regla describe propiedades moleculares importantes para la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano, incluyendo su absorción , distribución , metabolismo y excreción (" ADME "). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto es farmacológicamente activo.

Es importante tener en cuenta esta regla durante el descubrimiento de fármacos cuando se optimiza paso a paso una estructura principal farmacológicamente activa para aumentar la actividad y la selectividad del compuesto, así como para garantizar que se mantengan las propiedades fisicoquímicas similares a las del fármaco, tal como se describe en la regla de Lipinski. ^[3] Los fármacos candidatos que se ajustan a la RO5 tienden a tener tasas de deserción más bajas durante los ensayos clínicos y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad de llegar al mercado. ^{[2] [4]}

Algunos autores han criticado la regla de los cinco por suponer implícitamente que la difusión pasiva es el único mecanismo importante para la entrada de fármacos a las células, ignorando el papel de los transportadores. Por ejemplo, O'Hagan y coautores escribieron lo siguiente: ^[5]

Esta famosa "regla de 5" ha tenido una gran influencia en este sentido, pero sólo alrededor del 50 % de las nuevas entidades químicas administradas por vía oral realmente la obedecen.

Los estudios también han demostrado que algunos productos naturales rompen las reglas químicas utilizadas en los filtros Lipinski, como los macrólidos y los péptidos. ^{[6] [7] [8]}

La regla de Lipinski establece que, en general, un fármaco activo por vía oral no tiene más de una violación de los siguientes criterios: ^[9]

• No más de 5 donantes de enlaces de hidrógeno (el número total de enlaces nitrógeno - hidrógeno y oxígeno -hidrógeno )
• No más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno (todos átomos de nitrógeno u oxígeno )
• Una masa molecular inferior a 500 daltons
• Un coeficiente de partición octanol-agua calculado (Clog P ) que no exceda de 5

Tenga en cuenta que todos los números son múltiplos de cinco, de ahí el nombre de la regla. Como sucede con muchas otras reglas generales , como las reglas de Baldwin para el cierre de anillos, existen muchas excepciones .

En un intento por mejorar las predicciones de similitud con fármacos , las reglas han generado muchas extensiones, por ejemplo, el filtro Ghose: ^[10]

• Coeficiente de partición log P en el rango de −0,4 a +5,6
• Refracción molar de 40 a 130
• Peso molecular de 180 a 480
• Número de átomos de 20 a 70 (incluye donadores de enlaces de H [por ejemplo, OH y NH] y aceptores de enlaces de H [por ejemplo, N y Os])

La regla de Veber cuestiona además un límite de peso molecular de 500. Se ha descubierto que el área de superficie polar y el número de enlaces rotatorios discriminan mejor entre compuestos que son activos por vía oral y aquellos que no lo son para un gran conjunto de datos de compuestos. ^[11] En particular, compuestos que cumplen solo los dos criterios de:

• 10 o menos enlaces rotativos y
• Área de superficie polar no mayor a 140 Å ²

Se prevé que tengan una buena biodisponibilidad oral. ^[11]

Durante el descubrimiento de fármacos, la lipofilicidad y el peso molecular suelen aumentarse para mejorar la afinidad y la selectividad del candidato a fármaco. Por lo tanto, suele ser difícil mantener la similitud con el fármaco (es decir, la conformidad con RO5) durante la optimización de los compuestos de referencia y de los compuestos de referencia. Por lo tanto, se ha propuesto que los miembros de las bibliotecas de selección a partir de las cuales se descubren los compuestos de referencia deberían estar sesgados hacia un peso molecular y una lipofilicidad más bajos para que a los químicos médicos les resulte más fácil ofrecer candidatos optimizados para el desarrollo de fármacos que también sean similares a los fármacos. Por lo tanto, la regla de cinco se ha ampliado a la regla de tres (RO3) para definir compuestos similares a los compuestos de referencia . ^[12]

Un compuesto que cumple con la regla de tres se define como aquel que tiene:

• Coeficiente de partición octanol-agua log P no mayor que 3
• masa molecular inferior a 300 daltons
• no más de 3 donadores de enlaces de hidrógeno
• no más de 3 aceptores de enlaces de hidrógeno
• no más de 3 enlaces rotativos

• Sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos
• Estructura química
• Chemicalize.org § Lista de propiedades basadas en la estructura predichas
• Descubrimiento de pistas basado en fragmentos
• QSAR

• Cálculos gratuitos en línea de donante/aceptor de enlaces de hidrógeno, masa y logP utilizando los complementos Marvin y Calculator de ChemAxon (requiere Java)
• Cálculo de similitud con fármacos: requiere Java