Metilnaltrexona

La metilnaltrexona ( MNTX , nombre comercial Relistor ), utilizada en forma de bromuro de metilnaltrexona ( DCI , USAN , BAN ), es un medicamento que actúa como antagonista periférico del receptor μ-opioide , revirtiendo algunos de los efectos secundarios de los opioides , como el estreñimiento, sin afectar significativamente el alivio del dolor ni precipitar el síndrome de abstinencia . Debido a que la MNTX es un catión de amonio cuaternario , no puede atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, tiene efectos antagonistas en todo el cuerpo, contrarrestando efectos como el picor y el estreñimiento, pero sin afectar los efectos opioides en el cerebro, como el alivio del dolor. ^{[ 6 ]} Sin embargo, dado que una fracción significativa (hasta el 60%) de la analgesia opioide puede estar mediada por receptores opioides en neuronas sensoriales periféricas, particularmente en afecciones inflamatorias como la artritis, el dolor traumático o quirúrgico, ^{[ 7 ]} la MNTX puede aumentar el dolor en tales circunstancias.

La metilnaltrexona está aprobada para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en el dolor crónico no oncológico o cuando los laxantes comunes no han sido efectivos. ^{[ 8 ]}

La metilnaltrexona es un antagonista periférico del receptor mu-opioide y no atraviesa la barrera hematoencefálica. ^{[ 9 ]} La metilnaltrexona tiene un acceso restringido a través de la barrera hematoencefálica porque es una amina cuaternaria, que posee una carga positiva en solución. Esta carga positiva aumenta la polaridad y disminuye la liposolubilidad en comparación con los agonistas opioides tradicionales utilizados para el tratamiento del dolor. ^{[ 10 ]} La acción periférica de la metilnaltrexona la hace eficaz para disminuir los efectos estreñidores de los opioides, sin interferir con los efectos analgésicos (de los opioides) en el sistema nervioso central. ^{[ 10 ]} Esta es la característica principal que hace que la metilnaltrexona se comporte de manera diferente a la naltrexona . ^{[ 11 ]}

Además, como la metilnaltrexona no puede atravesar la barrera hematoencefálica, no revierte las propiedades analgésicas de los agonistas opioides ni causa síntomas de abstinencia, pero dado que una pequeña parte de la analgesia proviene de los receptores opioides periféricos, puede aumentar el dolor de afecciones inflamatorias como la artritis .

Los efectos secundarios más comunes de la metilnaltrexona incluyen: ^{[ 8 ] [ 10 ]}

• Dolor abdominal
• Mareo
• vómitos
• Náuseas
• Diarrea

En 1978, un amigo y colega moribundo le planteó al fallecido farmacólogo de la Universidad de Chicago, Leon Goldberg, un desafío clínico. ^{[ 12 ]} El hombre, que sufría el dolor de un cáncer de próstata con metástasis óseas, rechazaba la morfina que necesitaba para la analgesia debido al estreñimiento. La investigación sobre opioides que actuaran únicamente sobre los subtipos de receptores asociados con el alivio del dolor y no con los efectos secundarios había tenido poco éxito fuera de los modelos in vitro. Considerando fármacos como la loperamida , que actuaba sobre los receptores opioides en el intestino sin afectar al sistema nervioso central, Goldberg propuso un antagonista selectivo del receptor opioide. ^{[ 13 ]}

Miles de moléculas similares a los opioides habían sido sintetizadas por compañías farmacéuticas en busca del mejor analgésico, y muchas de aquellas sin propiedades analgésicas habían sido descartadas. El cribado de estos compuestos condujo al examen de posibles antagonistas que, al ser modificados, presentaban propiedades que sugerían que podrían no atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica debido a su tamaño y carga. Uno de estos compuestos, la N-metil-naltrexona (MNTX), se encontraba entre un grupo de compuestos sintetizados por Boehringer Ingelheim. ^{[ 14 ]} El compuesto parecía prometedor y superó el cribado inicial en el que se administraron opioides a roedores junto con comidas de carbón activado para rastrear el tránsito gastrointestinal y se evaluó su analgesia. ^{[ 15 ]} En un artículo de 1982 de Russell et al., se informó por primera vez que los efectos gastrointestinales de los opioides podían prevenirse sin afectar la analgesia mediada centralmente en este modelo. ^{[ 16 ]} Estudios preclínicos posteriores también demostraron esta separación de los efectos opioides mediados central y periféricamente para otros músculos lisos del tracto gastrointestinal y el reflejo de la tos. ^{[ 17 ] [ 18 ]} También surgió interés en el potencial de MNTX para actuar en la zona quimiorreceptora desencadenante y bloquear el efecto emético de los opioides. Este bloqueo de la emesis inducida por opioides se demostró en un modelo canino. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Goldberg falleció antes de poder ver la esencia de esta idea aplicada en la práctica clínica.

La investigación sobre la metilnaltrexona continuó en el Departamento de Anestesiología y Cuidados Intensivos de la Universidad de Chicago durante la década de 1990. Sin embargo, investigaciones más recientes descubrieron receptores opioides en las neuronas sensoriales periféricas. ^{[ 21 ]}

En diciembre de 2005, Wyeth y Progenics firmaron un acuerdo exclusivo a nivel mundial para el desarrollo y la comercialización conjunta de metilnaltrexona para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides, incluyendo el estreñimiento y el íleo postoperatorio (IPO), una disfunción prolongada del tracto gastrointestinal tras una cirugía. Según los términos del acuerdo, ambas compañías colaboran en el desarrollo mundial. Wyeth obtuvo los derechos mundiales para comercializar la metilnaltrexona, y Progenics conservó la opción de copromocionar el producto en Estados Unidos. Wyeth pagará a Progenics regalías sobre las ventas mundiales y honorarios por la copromoción dentro de Estados Unidos.

La metilnaltrexona se está desarrollando en formulaciones subcutáneas y orales para tratar el estreñimiento inducido por opioides (EIO).

No se ha estudiado el uso de metilnaltrexona (Relistor) durante más de 4 meses. ^{[ 22 ]}

• Loperamida : un agonista del receptor μ-opioide que no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades significativas y trata la diarrea (a diferencia de la metiniltrexona, un antagonista del receptor μ-opioide que no atraviesa la barrera hematoencefálica, evitando así los efectos de la abstinencia de opiáceos en los pacientes, a la vez que trata el estreñimiento).
• Naloxegol (nombres comerciales Movantik y Moventig): otro antagonista opioide selectivo periférico utilizado para tratar el estreñimiento inducido por opioides.
• (+)-Naloxona : un fármaco no opioide que también reduce algunos efectos secundarios de los opioides sin afectar significativamente la analgesia cuando se usa en pequeñas dosis orales.
• 6β-Naltrexol (6α-hidroxinaltrexona): otro derivado de la naltrexona que también es un antagonista opioide selectivo periférico.