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Proinsulina

La proinsulina es el precursor prohormonal de la insulina producida en las células beta de los islotes pancreáticos , regiones especializadas del páncreas . En los seres humanos...

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La proinsulina es el precursor prohormonal de la insulina producida en las células beta de los islotes pancreáticos , regiones especializadas del páncreas . En los seres humanos, la proinsulina está codificada por el gen INS . [1] [2] Los islotes pancreáticos solo secretan entre el 1% y el 3% de la proinsulina intacta. [3] Sin embargo, debido a que la proinsulina tiene una vida media más larga que la insulina, puede representar entre el 5% y el 30% de las estructuras similares a la insulina que circulan en la sangre. [3] Hay concentraciones más altas de proinsulina después de las comidas y niveles más bajos cuando una persona está en ayunas. [3] Además, si bien la proinsulina y la insulina tienen diferencias estructurales, la proinsulina demuestra cierta afinidad por el receptor de insulina . Debido a las similitudes relativas en la estructura, la proinsulina puede producir entre el 5% y el 10% de la actividad metabólica inducida de manera similar por la insulina. [3]

La proinsulina es la estructura proteica de cadena única final secretada por las células antes de su escisión para convertirse en insulina madura. [4] La proinsulina fue descubierta por el profesor Donald F. Steiner de la Universidad de Chicago en 1967. [5]

Estructura

La proinsulina se compone de 86 residuos en humanos (81 en vacas), [6] y está formada por tres cadenas distintas. [7] La ​​cadena A, la cadena B y el área que conecta las dos denominada péptido C. [7] La ​​estructura correcta de la proinsulina es crucial para el plegamiento correcto de la insulina madura , ya que la colocación del péptido C prepara la molécula para crear enlaces disulfuro correctamente posicionados dentro y entre las cadenas A y B. [7] [8] Hay tres enlaces disulfuro que son necesarios para que la insulina madura tenga la estructura correcta. Dos de estos enlaces disulfuro están entre las cadenas A y B, y uno es un enlace intra-cadena A. [7] Los enlaces disulfuro ocurren entre los séptimos residuos de la cadena A y B, el vigésimo residuo de la cadena A y el decimonoveno residuo de la cadena B, y los 6.º y 11.º residuos de la cadena A. [9]

El péptido C se encuentra entre las cadenas A y B de la proinsulina. [7] La ​​conexión entre la cadena A y el péptido C es mucho más estable que la unión entre el péptido C y la cadena B, y se observan características de hélice alfa cerca de la conexión entre el péptido C y la cadena A. [10] La unión entre el péptido C y la cadena A se produce entre los residuos 64 y 65 de la proinsulina, que son moléculas de lisina y arginina , respectivamente. [10] La conexión entre el péptido C y la cadena B se produce entre dos residuos de arginina en las posiciones 31 y 32 de la proinsulina. [10]

Existe una conservación de gran parte de la estructura de la proinsulina entre las especies de mamíferos, y muchos de los cambios de residuos observados de una especie a otra están presentes en el péptido C. [8] [11] Dicho esto, los residuos del péptido C que se conservan entre especies interactúan con residuos conservados de manera similar en las cadenas A y B. [8] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que estos residuos conservados son importantes para la funcionalidad de la insulina madura. [8]

Síntesis y modificación postraduccional

La proinsulina se sintetiza en los ribosomas asociados a la membrana que se encuentran en el retículo endoplasmático rugoso , donde se pliega y sus enlaces disulfuro se oxidan. Luego se transporta al aparato de Golgi , donde se empaqueta en vesículas secretoras y donde es procesada por una serie de proteasas para formar insulina madura . La insulina madura tiene 35 aminoácidos menos; 4 se eliminan por completo y los 31 restantes forman el péptido C. El péptido C se extrae del centro de la secuencia de proinsulina; los otros dos extremos (la cadena B y la cadena A) permanecen conectados por enlaces disulfuro. [ cita requerida ]

La modificación postraduccional de la proinsulina a insulina madura sólo ocurre en las células beta de los islotes pancreáticos. [12] Cuando la proinsulina es transportada a través del aparato de Golgi, el péptido C se escinde. [9] Esta escisión ocurre con la ayuda de dos endoproteasas. [13] Las endoproteasas de tipo I , PC1 y PC3, interrumpen la conexión del péptido C con la cadena B. [13] La PC2, una endoproteasa de tipo II, escinde el enlace del péptido C con la cadena A. [13] La molécula resultante, ahora insulina madura, se almacena como un hexámero en vesículas secretoras y se estabiliza con iones hasta que se secreta. [9] O norte 2 + Estilo de visualización: Zn^{2+}

Inmunogenicidad

Cuando la insulina se purificaba originalmente a partir de páncreas bovino o porcino , no se eliminaba por completo toda la proinsulina. [14] [15] Cuando algunas personas usaban estas insulinas, la proinsulina puede haber provocado que el cuerpo reaccionara con un sarpullido, que se resistiera a la insulina o incluso que hiciera abolladuras o bultos en la piel en el lugar donde se inyectaba la insulina. Esto puede describirse como una lesión iatrogénica debido a ligeras diferencias entre la proinsulina de diferentes especies. Desde finales de la década de 1970, cuando se introdujo la insulina porcina altamente purificada y el nivel de pureza de la insulina alcanzó el 99%, esto dejó de ser un problema clínico significativo. [16] Con respecto a su influencia en la farmacocinética de la insulina, las concentraciones moderadas de ciertos anticuerpos de insulina pueden ser una ventaja positiva para todos los diabéticos sin secreción endógena de insulina (por ejemplo, personas con diabetes tipo 1 ) porque los anticuerpos que se unen a la insulina aumentan eficazmente la tasa de depuración y el espacio de distribución de la insulina y ayudan a prolongar sus vidas medias farmacológicas y biológicas. [17] [ aclaración necesaria ]

Relevancia médica

Históricamente, muchas enfermedades metabólicas relacionadas con la insulina se han centrado en la insulina madura. Sin embargo, en los últimos años se ha hecho cada vez más evidente la importancia de estudiar la estructura y la función de la proinsulina o la relación proinsulina:insulina [18] en relación con estas enfermedades.

Diabetes mellitus

El aumento de los niveles de proinsulina en el sistema circulatorio en relación con las concentraciones de insulina madura puede indicar una resistencia inminente a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2. [19] Otros problemas con la proinsulina que pueden conducir a la diabetes incluyen mutaciones en el número de cisteínas presentes, lo que podría afectar el plegamiento correcto. [9] Si la mutación causa solo un cambio leve, simplemente podría estresar la capacidad del retículo endoplásmico para plegar correctamente la proteína. [9] Este estrés, después de un tiempo, conduciría a una disminución en el número de células β que producen insulina madura y luego conduciría a la diabetes mellitus. [9]

Diabetes mellitus neonatal

La proinsulina posnatal es crucial para la regulación metabólica. Sin embargo, la proinsulina en los neonatos es importante para el desarrollo normal de los nervios del ojo, el desarrollo del corazón y la supervivencia general de las células embrionarias. [20] La regulación de la concentración de proinsulina durante el desarrollo embrionario es crucial, ya que una cantidad excesiva o insuficiente del péptido puede causar defectos y la muerte del feto. [20] Hasta ahora, en el estudio de la diabetes mellitus neonatal, solo las mutaciones de cambio de aminoácidos encontradas en el dominio B conducen a la enfermedad. [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Gen Entrez: insulina INS".
  2. ^ Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (marzo de 1980). "Secuencia del gen de la insulina humana". Nature . 284 (5751): 26–32. Bibcode :1980Natur.284...26B. doi :10.1038/284026a0. PMID  6243748. S2CID  4363706.
  3. ^ abcd "Interpretación de la proinsulina plasmática 80908". www.mayomedicallaboratories.com . Archivado desde el original el 4 de octubre de 2017. Consultado el 9 de marzo de 2017 .
  4. ^ Assali NS, Clark KE, Zugaib M, Brinkman CR, Nuwayhid B (1995). "Efectos de las hormonas estrogénicas en la hemodinámica uteroplacentaria y la producción de progesterona en las ovejas". Revista Internacional de Fertilidad . 23 (3): 219–23. PMC 8333766 . PMID  40897. 
  5. ^ Philipson LH, Bell G, Polonsky KS (enero de 2015). "Donald F. Steiner MD, 1930-2014: descubridor de la proinsulina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (4): 940–1. Código Bibliográfico :2015PNAS..112..940P. doi : 10.1073/pnas.1423774112 . PMC 4313841 . PMID  25561547. 
  6. ^ Número de acceso al recurso proteico universal P01308 para "INS_HUMAN" en UniProt .
  7. ^ abcde Nolan C, Margoliash E, Peterson JD, Steiner DF (mayo de 1971). "La estructura de la proinsulina bovina". The Journal of Biological Chemistry . 246 (9): 2780–95. doi : 10.1016/S0021-9258(18)62252-5 . PMID  4928892.
  8. ^ abcd Snell CR, Smyth DG (agosto de 1975). "Proinsulina: una estructura tridimensional propuesta". The Journal of Biological Chemistry . 250 (16): 6291–5. doi : 10.1016/S0021-9258(19)41065-X . PMID  808541.
  9. ^ abcdefg Weiss MA (julio de 2009). "Proinsulina y la genética de la diabetes mellitus". The Journal of Biological Chemistry . 284 (29): 19159–63. doi : 10.1074/jbc.R109.009936 . PMC 2740536 . PMID  19395706. 
  10. ^ abc Yang Y, Hua QX, Liu J, Shimizu EH, Choquette MH, Mackin RB, Weiss MA (marzo de 2010). "Estructura de la solución de la proinsulina: conectando la flexibilidad del dominio y el procesamiento de la prohormona". The Journal of Biological Chemistry . 285 (11): 7847–51. doi : 10.1074/jbc.c109.084921 . PMC 2832934 . PMID  20106974. 
  11. ^ Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (marzo de 1980). "Secuencia del gen de la insulina humana". Nature . 284 (5751): 26–32. Bibcode :1980Natur.284...26B. doi :10.1038/284026a0. PMID  6243748. S2CID  4363706.
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  14. ^ Wilson RM, Douglas CA, Tattersall RB, Reeves WG (septiembre de 1985). "Inmunogenicidad de la insulina bovina altamente purificada: una comparación con las insulinas bovinas convencionales y las insulinas humanas altamente purificadas". Diabetologia . 28 (9): 667–70. doi : 10.1007/BF00291973 . PMID  3905477.
  15. ^ Tanyolac S, Goldfine ID, Kroon L. "Farmacología de la insulina, tipos de regímenes y ajustes". Endotext.com. Archivado desde el original el 25 de julio de 2011. Consultado el 18 de marzo de 2011 .
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