Química de procesos

La química de procesos es la rama de la química farmacéutica que se ocupa del desarrollo y la optimización de un esquema sintético y un procedimiento de planta piloto para la fabricación de compuestos en la fase de desarrollo de fármacos . La química de procesos se distingue de la química medicinal , que es la rama de la química farmacéutica encargada del diseño y la síntesis de moléculas a pequeña escala en la fase inicial del descubrimiento de fármacos .

Los químicos medicinales se centran principalmente en sintetizar un gran número de compuestos lo más rápidamente posible a partir de bloques de construcción químicos fácilmente ajustables (generalmente para estudios SAR ). En general, el repertorio de reacciones utilizadas en la química de descubrimiento es algo limitado (por ejemplo, la aminación de Buchwald-Hartwig , el acoplamiento de Suzuki y la aminación reductiva son reacciones comunes ). ^{[ 1 ]} En contraste, los químicos de procesos tienen la tarea de identificar un proceso químico que sea seguro, eficiente en costos y mano de obra, “ verde ” y reproducible , entre otras consideraciones. A menudo, en la búsqueda de la ruta sintética más corta y eficiente, los químicos de procesos deben idear soluciones sintéticas creativas que eliminen manipulaciones costosas de grupos funcionales y pasos de oxidación/reducción .

Este artículo se centra exclusivamente en los procesos químicos y de fabricación asociados a la producción de fármacos de molécula pequeña . Los productos médicos biológicos (más comúnmente denominados «biológicos») representan una proporción creciente de las terapias aprobadas. Además, se abordarán brevemente los numerosos factores complejos relacionados con la ingeniería de plantas químicas (por ejemplo, la transferencia de calor y el diseño de reactores ) y la formulación de fármacos .

Consideraciones en química de procesos

La eficiencia de costos es de suma importancia en la química de procesos y, por consiguiente, es un aspecto clave en la consideración de las rutas de síntesis de plantas piloto . La sustancia farmacéutica que se fabrica, antes de la formulación, se conoce comúnmente como ingrediente farmacéutico activo (API) y se denominará así en este documento. El costo de producción del API se puede dividir en dos componentes: el "costo de la materia prima" y el "costo de conversión". ^[²^] El impacto ecológico y ambiental de un proceso de síntesis también debe evaluarse mediante una métrica apropiada (por ejemplo, la EcoScale).

Una ruta química de proceso ideal obtendrá buenos resultados en cada una de estas métricas, pero inevitablemente cabe esperar ciertas compensaciones. La mayoría de las grandes divisiones de química de procesos y fabricación farmacéutica han ideado esquemas cuantitativos ponderados para medir el atractivo general de una ruta sintética determinada frente a otra. Dado que el coste es un factor determinante, el coste de los materiales y la producción en función del tiempo suelen tener una gran ponderación.

Costo del material

El costo de los materiales en un proceso químico es la suma de los costos de todas las materias primas, intermedios, reactivos, disolventes y catalizadores adquiridos a proveedores externos. Los costos de los materiales pueden influir en la elección de una ruta sintética sobre otra o en la decisión de subcontratar la producción de un intermedio.

Costo de conversión

El coste de conversión de un proceso químico depende de la eficiencia global del mismo, tanto en términos de materiales como de tiempo, y de su reproducibilidad. La eficiencia de un proceso químico se puede cuantificar mediante su economía atómica, rendimiento, producción en función del tiempo y factor ambiental (factor E), y su reproducibilidad se puede evaluar mediante los indicadores de Nivel de Servicio de Calidad (QSL) e Índice de Excelencia del Proceso (PEI).

economía atómica

La economía atómica de una reacción se define como el número de átomos de los materiales de partida que se incorporan al producto final. La economía atómica puede considerarse un indicador de la “eficiencia” de una ruta sintética determinada. ^{[ 3 ]}

AE={\frac {\text{MW(producto)}}{\sum {\text{MW(materias primas)}}}}\times 100\%

Por ejemplo, el reordenamiento de Claisen y la cicloadición de Diels-Alder son ejemplos de reacciones con una economía atómica del 100 %. Por otro lado, una reacción de Wittig prototípica presenta una economía atómica especialmente baja (apenas un 20 % en el ejemplo mostrado).

Las rutas de síntesis deben diseñarse de manera que se maximice la economía atómica en todo el proceso. Por consiguiente, deben evitarse, en la medida de lo posible, los reactivos costosos, como los grupos protectores y los grupos salientes de alto peso molecular. Un valor de economía atómica entre el 70 y el 90 % para la síntesis de un principio activo es ideal, pero puede resultar poco práctico o imposible acceder a ciertos compuestos complejos dentro de este rango. No obstante, la economía atómica es un buen indicador para comparar dos rutas de síntesis de la misma molécula.

Producir

El rendimiento se define como la cantidad de producto obtenido en una reacción química. El rendimiento de importancia práctica en la química de procesos es el rendimiento aislado: el rendimiento del producto aislado después de todas las etapas de purificación. En una síntesis final de API, se esperan rendimientos aislados del 80 % o superiores para cada etapa sintética. La definición de un rendimiento aceptable depende completamente de la importancia del producto y de cómo las tecnologías disponibles se combinan para permitir su aplicación eficiente; los rendimientos cercanos al 100 % se denominan cuantitativos, y los rendimientos superiores al 90 % se consideran excelentes. ^{[ 4 ]}

{\begin{array}{|r|r|r|}\hline &{\text{Ejemplo ilustrativo}}&{\text{Rendimiento total}}\\\hline \color {BrickRed}{\text{Síntesis lineal}}&{\ce {A ->[85\%] B ->[85\%] C ->[85\%] Producto}}&\color {BrickRed}{61.4\%}\\\hline \color {PineGreen}{\text{Síntesis convergente}}&\left.{\begin{matrix}{\ce {A ->[85\%] B}}\\{\ce {D ->[85\%] E}}\end{matrix}}\quad \right\}{\ce {-> Producto}}&\color {PineGreen}{72.3\%}\\\hline \end{array}}

Existen diversas estrategias que se emplean en el diseño de una ruta de proceso para garantizar un rendimiento global adecuado del producto farmacéutico. La primera es el concepto de síntesis convergente . Suponiendo un rendimiento muy bueno o excelente en cada etapa sintética, el rendimiento global de una reacción de múltiples etapas puede maximizarse combinando varios intermedios clave en una etapa avanzada, los cuales se preparan de forma independiente entre sí.

Otra estrategia para maximizar el rendimiento aislado (así como la eficiencia temporal) es el concepto de síntesis en cascada (también llamada síntesis en un solo recipiente). Este enfoque describe el proceso de eliminar las etapas de procesamiento y purificación de una secuencia de reacción, generalmente mediante la simple adición secuencial de reactivos a un reactor. De esta manera, se evitan las pérdidas innecesarias derivadas de estas etapas.

Finalmente, para minimizar el coste total, las etapas de síntesis que impliquen reactivos, disolventes o catalizadores costosos deben diseñarse en la ruta del proceso lo más tarde posible, para minimizar la cantidad de reactivo utilizado.

En una planta piloto o de fabricación, el rendimiento puede tener un profundo impacto en el costo de los materiales para la síntesis de un principio activo, por lo que la planificación cuidadosa de una ruta de síntesis robusta y el ajuste preciso de las condiciones de reacción son cruciales. Una vez seleccionada la ruta sintética, los químicos de proceso optimizarán exhaustivamente cada paso para maximizar el rendimiento general. Los bajos rendimientos suelen indicar la formación de subproductos no deseados, lo que puede generar problemas en el proceso regulatorio y dificultar las operaciones de limpieza del reactor.

Salida de volumen-tiempo

El volumen-tiempo de producción (VTO) de un proceso químico representa el costo de ocupación de un reactor químico para un proceso o síntesis de API específicos. Por ejemplo, un VTO elevado indica que una etapa sintética en particular es costosa en términos de "horas de reactor" utilizadas para una producción determinada. Matemáticamente, el VTO de un proceso se calcula multiplicando el volumen total de todos los reactores (m³ ⁾ ocupados por las horas por lote y dividiendo el resultado entre la producción de ese lote de API o intermedio (medida en kg).

{\text{VTO}}={\frac {{\text{volumen nominal de todos los reactores}}[{\ce {m}}^{3}]*{\text{tiempo por lote}}[{\ce {h}}]}{{\text{producción por paso}}[{\ce {kg}}]}}

El grupo de química de procesos de Boehringer Ingelheim, por ejemplo, tiene como objetivo un VTO inferior a 1 para cualquier etapa sintética o proceso químico determinado.

Además, el costo de conversión de la síntesis de un API (en dólares por lote) se puede calcular a partir del VTO, considerando el costo operativo y la capacidad útil de un reactor específico. A menudo, para la producción de API en grandes volúmenes, resulta más económico construir una planta de producción dedicada que utilizar espacio en plantas piloto o de fabricación convencionales.

Factor ambiental ( factor e ) e intensidad de masa del proceso (PMI)

Ambas medidas, que reflejan el impacto ambiental de una reacción sintética, buscan cuantificar el costo significativo y creciente de la eliminación de residuos en el proceso de fabricación. El factor E para todo un proceso de producción de API se calcula mediante la relación entre la masa total de residuos generados en el esquema de síntesis y la masa del producto aislado.

E={\frac {\sum {\text{masa de residuos}}}{\text{masa de producto aislado}}}={\frac {\sum {\text{masa de materiales}}-{\text{masa de producto aislado}}}{\text{masa de producto aislado}}}

Una medida similar, la intensidad de masa del proceso (PMI, por sus siglas en inglés), calcula la relación entre la masa total de los materiales y la masa del producto aislado.

{\text{PMI}}={\frac {\sum {\text{masa de materiales}}}{\text{masa del producto aislado}}}=E+1

Para ambas métricas, se contabilizan todos los materiales utilizados en todas las etapas de síntesis, incluidos los disolventes de reacción y de purificación, los reactivos y los catalizadores, incluso si estos últimos se reciclan en la práctica. Pueden surgir inconsistencias en los cálculos del factor E o del PMI al considerar los residuos asociados a la síntesis de intermedios subcontratados o reactivos comunes. Además, en este cálculo se ignora el impacto ambiental de los residuos generados; por lo tanto, se desarrolló la métrica del cociente ambiental (EQ), que multiplica el factor E por un índice de impacto ambiental asociado a los distintos flujos de residuos. Un valor objetivo razonable para el factor E o el PMI de una etapa de síntesis individual se sitúa entre 10 y 40.

Nivel de calidad de servicio (QSL)

Las dos últimas consideraciones sobre el "costo de conversión" se refieren a la reproducibilidad de una reacción o ruta de síntesis de API determinada. El nivel de servicio de calidad (QSL, por sus siglas en inglés) mide la reproducibilidad de la calidad del intermedio aislado o del API final. Si bien los detalles del cálculo de este valor son algo complejos y no relevantes para este artículo, en esencia, el cálculo implica la proporción de lotes de calidad satisfactoria con respecto al número total de lotes. Un objetivo de QSL razonable se sitúa entre el 98 y el 100 por ciento.

Índice de excelencia de procesos (PEI)

Al igual que el QSL, el índice de excelencia del proceso (PEI) es una medida de la reproducibilidad del proceso. Sin embargo, en este caso, la robustez del procedimiento se evalúa en términos de rendimiento y tiempo de ciclo de diversas operaciones. El rendimiento del PEI se define de la siguiente manera:

{\text{Rendimiento PEI}}={\frac {{\text{rendimiento promedio}}\cdot 100\%}{\text{rendimiento de nivel de aspiración}}}={\frac {{\text{rendimiento promedio}}\cdot 100\%}{\frac {{\text{rendimiento mediano}}+{\text{mejor rendimiento}}}{2}}}

En la práctica, si un proceso tiene un alto rendimiento y una distribución estrecha de resultados, el PEI debería ser muy alto. Los procesos que no son fácilmente reproducibles pueden tener un rendimiento de nivel de aspiración más alto y un rendimiento promedio más bajo, lo que reduce el rendimiento del PEI.

De manera similar, el tiempo de ciclo de PEI se puede definir de la siguiente manera:

{\text{PEI cycle time}}={\frac {{\text{aspiration level cycle time}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}={\frac {{\frac {{\text{median cycle time}}+{\text{best cycle time}}}{2}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}

En esta expresión, los términos se invierten para reflejar la conveniencia de tiempos de ciclo más cortos (en contraposición a mayores rendimientos). La reproducibilidad de los tiempos de ciclo para procesos críticos como la reacción, la centrifugación o el secado puede ser crucial si estas operaciones limitan la velocidad de producción en la planta. Por ejemplo, si una etapa de aislamiento es particularmente difícil o lenta, podría convertirse en el cuello de botella para la síntesis del principio activo, en cuyo caso la reproducibilidad y la optimización de dicha operación resultan fundamentales.

En un proceso de fabricación de API, todos los indicadores PEI (rendimiento y tiempos de ciclo) deben tener como objetivo un valor entre el 98 y el 100 por ciento.

EcoScale

En 2006, Van Aken et al. ^{[ 5 ]} desarrollaron un marco cuantitativo para evaluar la seguridad y el impacto ecológico de un proceso químico, así como una ponderación menor de consideraciones prácticas y económicas. Otros han modificado esta EcoScale añadiendo, restando y ajustando la ponderación de varias métricas. Entre otros factores, la EcoScale tiene en cuenta la toxicidad, la inflamabilidad y la estabilidad explosiva de los reactivos utilizados, cualquier condición de reacción no estándar o potencialmente peligrosa (por ejemplo, presión elevada o atmósfera inerte) y la temperatura de reacción. Algunos criterios de la EcoScale son redundantes con criterios considerados previamente (por ejemplo, el factor E).

Estudios de casos sintéticos

Inhibidor de la proteasa del VHC de Boehringer Ingelheim (BI 201302)

La macrociclación es un desafío recurrente para los químicos de procesos, y las grandes compañías farmacéuticas necesariamente han desarrollado estrategias creativas para superar estas limitaciones inherentes. Un estudio de caso interesante en esta área involucra el desarrollo de nuevos inhibidores de la proteasa NS3 para tratar pacientes con hepatitis C por científicos en Boehringer Ingelheim . ^{[ 6 ]} El equipo de química de procesos en BI fue encargado de desarrollar una ruta más barata y eficiente para el inhibidor activo de NS3 BI 201302, un análogo cercano de BILN 2061. Se identificaron inmediatamente dos deficiencias significativas con la ruta de escala inicial para BILN 2061, representadas en el esquema a continuación. ^{[ 7 ]} El paso de macrociclación planteó cuatro desafíos inherentes a la reacción de metátesis cruzada .

Generalmente, se requiere una alta dilución para prevenir la dimerización y oligomerización no deseadas del material de partida dieno. Sin embargo, en una planta piloto, un alto factor de dilución se traduce en menor rendimiento, mayores costos de solventes y mayores costos de residuos.
Se determinó que era necesaria una alta concentración de catalizador para completar la reacción de metátesis de cierre de anillo (RCM ). Debido a los elevados costos de licencia del catalizador de rutenio utilizado ( catalizador de Hoveyda de primera generación ), una alta concentración de catalizador resultaba económicamente inviable. Se exploró la posibilidad de reciclar el catalizador, pero resultó poco práctico.
Debido a la lenta cinética de la reacción con el catalizador seleccionado, se requirieron tiempos de reacción prolongados para su completa finalización. Se planteó la hipótesis de que esta limitación podría superarse utilizando un catalizador más activo. Sin embargo, si bien los catalizadores de Hoveyda y Grubbs de segunda generación mostraron una mayor actividad cinética que el catalizador de primera generación, las reacciones con estos catalizadores generaron grandes cantidades de productos diméricos y oligoméricos.
Existe riesgo de epimerización en las condiciones de la reacción de metátesis cruzada. El grupo de química de procesos de Boehringer Ingelheim realizó estudios mecanísticos exhaustivos que demuestran que la epimerización ocurre con mayor probabilidad a través de un intermedio de rutenaciclopenteno. ^{[ 8 ]} Además, el catalizador de Hoveyda empleado en este esquema minimiza el riesgo de epimerización en comparación con el catalizador de Grubbs análogo.

Además, la secuencia final doble S _N 2 para instalar el heterociclo de quinolina se identificó como una ineficiencia secundaria en la ruta sintética.

El análisis de la reacción de metátesis cruzada reveló que la conformación del precursor acíclico tuvo un profundo impacto en la formación de dímeros y oligómeros en la mezcla de reacción. Al introducir un grupo protector Boc en el nitrógeno amida C-4, los químicos de Boehringer Ingelheim pudieron cambiar el sitio de iniciación de la porción de vinilciclopropano a la porción de ácido nonenoico, mejorando la velocidad de la reacción intramolecular y disminuyendo el riesgo de epimerización. Además, el catalizador empleado se cambió del costoso catalizador Hoveyda de primera generación al catalizador Grela, más reactivo y menos costoso. ^{[ 9 ]} Estas modificaciones permitieron a los químicos del proceso llevar a cabo la reacción a una dilución de reacción estándar de 0,1-0,2 M, dado que las velocidades de las reacciones competitivas de dimerización y oligomerización se redujeron drásticamente.

Además, el equipo de química de procesos concibió una estrategia S _N Ar para instalar el heterociclo de quinolina, en lugar de la estrategia S _N 2 que habían empleado para la síntesis de BILN 2061. Esta modificación evitó la necesidad de una doble inversión ineficiente al proceder mediante la retención de la estereoquímica en la posición C-4 de la porción de hidroxiprolina. ^{[ 10 ]}

Resulta interesante analizar este caso de estudio desde la perspectiva de la VTO. Para la reacción de metátesis cruzada no optimizada, utilizando el catalizador Grela a 0,01 M de dieno, se determinó un rendimiento de reacción del 82 % tras un tiempo de reacción y procesamiento de 48 horas. Un reactor de 6 metros cúbicos, lleno al 80 % de su capacidad, produjo 35 kg del producto deseado. Para la reacción no optimizada:

{\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 48{\text{ h}}}{35{\text{ kg}}}}=8.2{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}

Este valor de VTO se consideró prohibitivamente alto y habría sido necesaria una fuerte inversión en una planta dedicada incluso antes de iniciar los ensayos de Fase III con este API, dada su gran demanda anual proyectada. Pero después del desarrollo y la optimización de la reacción, el equipo de proceso logró mejorar el rendimiento de la reacción al 93 por ciento después de solo 1 hora (más 12 horas para el procesamiento y la limpieza del reactor) a una concentración de dieno de 0,2 M. Con estas modificaciones, un reactor de 6 metros cúbicos lleno al 80 % de su capacidad produjo 799 kg del producto deseado. Para esta reacción optimizada:

{\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 13{\text{ h}}}{799{\text{ kg}}}}=0.1{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}

De este modo, tras la optimización, este paso sintético resultó menos costoso en términos de equipos y tiempo, y más práctico de realizar en una planta de fabricación estándar, eliminando la necesidad de una costosa inversión en una nueva planta especializada.

Temas adicionales

Catálisis con metales de transición y organocatálisis

Biocatálisis e ingeniería enzimática

Recientemente, los químicos de procesos farmacéuticos de gran envergadura han recurrido en gran medida al desarrollo de reacciones enzimáticas para producir importantes bloques de construcción quirales para la síntesis de principios activos farmacéuticos (API). Se han adaptado y modificado diversas clases de enzimas naturales para aplicaciones en la química de procesos farmacéuticos. La gama más amplia de aplicaciones proviene de cetorreductasas y transaminasas , pero existen ejemplos aislados de hidrolasas , aldolasas , enzimas oxidativas, esterasas y deshalogenasas , entre otras. ^{[ 11 ]}

Uno de los usos más destacados de la biocatálisis en la química de procesos actual es la síntesis de Januvia® , un inhibidor de la DPP-4 desarrollado por Merck para el tratamiento de la diabetes tipo II . La ruta sintética tradicional implicaba la formación de una enamina en una etapa tardía, seguida de una hidrogenación asimétrica catalizada por rodio para obtener el principio activo sitagliptina . Este proceso presentaba varias limitaciones, como la necesidad de llevar a cabo la reacción en un entorno de hidrógeno a alta presión, el elevado coste de un catalizador de metal de transición, la dificultad del tratamiento con carbono para eliminar trazas de catalizador y una estereoselectividad insuficiente, que requería una etapa de recristalización posterior antes de la formación final de la sal. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

El departamento de química de procesos de Merck contrató a Codexis , una empresa mediana de biocatálisis, para desarrollar una aminación reductiva biocatalítica a gran escala para la etapa final de la síntesis de sitagliptina. Codexis diseñó una enzima transaminasa de la bacteria Arthrobacter mediante 11 rondas de evolución dirigida. La transaminasa modificada contenía 27 mutaciones puntuales individuales y mostró una actividad cuatro órdenes de magnitud mayor que la enzima original. Además, la enzima fue diseñada para manejar altas concentraciones de sustrato (100 g/L) y tolerar los disolventes orgánicos, reactivos y subproductos de la reacción de transaminación. Esta ruta biocatalítica evitó con éxito las limitaciones de la ruta de hidrogenación quimiocatalizada: los requisitos de realizar la reacción a alta presión, eliminar el exceso de catalizador mediante tratamiento con carbono y recristalizar el producto debido a una enantioselectividad insuficiente se obviaron gracias al uso de un biocatalizador. Merck y Codexis recibieron el Premio Presidencial al Desafío de la Química Verde en 2010 por el desarrollo de esta ruta biocatalítica hacia Januvia®. ^{[ 14 ]}

Fabricación continua/de flujo

En los últimos años, se han logrado grandes avances en el desarrollo y la optimización de reactores de flujo para la síntesis química a pequeña escala (el Grupo Jamison, archivado el 24 de abril de 2022 en la Wayback Machine del MIT, y el Grupo Ley de la Universidad de Cambridge, entre otros, han sido pioneros en este campo). Sin embargo, la industria farmacéutica ha tardado en adoptar esta tecnología para operaciones sintéticas a gran escala. No obstante, para ciertas reacciones, el procesamiento continuo puede ofrecer ventajas significativas sobre el procesamiento por lotes en términos de seguridad, calidad y rendimiento.

Un caso de estudio de particular interés involucra el desarrollo de un proceso totalmente continuo por parte del grupo de química de procesos en Eli Lilly and Company para una hidrogenación asimétrica para acceder a un intermedio clave en la síntesis de LY500307, ^{[ 15 ]} un potente agonista de ERβ que está entrando en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia , además de un régimen de medicamentos antipsicóticos estándar. En este paso sintético clave, se utiliza un catalizador de rodio quiral para la reducción enantioselectiva de una olefina tetrasustituida. Después de una optimización extensa, se encontró que para reducir la carga de catalizador a un nivel comercialmente viable, la reacción requería una presión de hidrógeno de hasta 70 atm. El límite de presión de un reactor químico estándar es de aproximadamente 10 atm, aunque se pueden adquirir reactores discontinuos de alta presión con un costo de capital significativo para reacciones de hasta 100 atm. Especialmente para un API en las primeras etapas de desarrollo químico, tal inversión conlleva claramente un gran riesgo.

Otra preocupación era que el producto de hidrogenación presentaba un punto eutéctico desfavorable , por lo que resultaba imposible aislar el intermedio crudo con una pureza enantiomérica superior al 94 % mediante un proceso por lotes. Debido a esta limitación, la ruta química del proceso hacia LY500307 requería necesariamente una etapa de cristalización controlada cinéticamente después de la hidrogenación para mejorar la pureza enantiomérica de este intermedio penúltimo a >99 % ee.

El equipo de química de procesos de Eli Lilly desarrolló con éxito un proceso totalmente continuo para este intermedio penúltimo, que incluye módulos de reacción, purificación y cristalización controlada cinéticamente (las consideraciones de ingeniería implícitas en estos esfuerzos quedan fuera del alcance de este artículo). Una ventaja de los reactores de flujo es que se pueden utilizar tuberías de alta presión para la hidrogenación y otras reacciones hiperbáricas. Sin embargo, debido a que se elimina el espacio de cabeza de un reactor discontinuo, muchos de los problemas de seguridad asociados con la ejecución de reacciones a alta presión se evitan con el uso de un reactor de proceso continuo. Además, se diseñó un módulo de dos etapas de suspensión mixta y extracción de producto mixto (MSMPR) para la cristalización escalable, continua y controlada cinéticamente del producto, lo que permitió aislarlo con una pureza enantiomérica superior al 99 %, eliminando la necesidad de una etapa adicional de cristalización discontinua.

Este proceso continuo permitió obtener 144 kg del intermedio clave con un rendimiento del 86 %, comparable al rendimiento aislado del 90 % obtenido mediante el proceso por lotes. Este reactor de flujo a escala piloto de 73 litros (que ocupa menos de 0,5 m³ ⁾ alcanzó el mismo rendimiento semanal que el procesamiento teórico por lotes en un reactor de 400 litros. Por lo tanto, el proceso de flujo continuo demuestra ventajas en seguridad, eficiencia (elimina la necesidad de cristalización por lotes) y rendimiento, en comparación con un proceso teórico por lotes.

Institutos de investigación académica en química de procesos

Instituto de Investigación y Desarrollo de Procesos , Universidad de Leeds

Referencias

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[4] Desde una perspectiva académica, Furniss, et al., en el libro de texto de química orgánica práctica de Vogel , describen los rendimientos cercanos al 100% como cuantitativos , los rendimientos superiores al 90% como excelentes , los superiores al 80% como muy buenos , los superiores al 70% como buenos , los superiores al 50% como aceptables y los rendimientos inferiores a este como deficientes .

[5] Van Aken, K.; Strekowski, L.; Patiny, L. (2006). "EcoScale, una herramienta semicuantitativa para seleccionar una preparación orgánica basada en parámetros económicos y ecológicos" . Beilstein J. Org. Chem . 2 (3): 3. doi : 10.1186/1860-5397-2-3 . PMC 1409775. PMID 16542013 .

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