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Polirrotaxano

El polirrotaxano es un tipo de molécula entrelazada mecánicamente que consta de cadenas y anillos, en la que múltiples anillos se enhebran en un eje molecular y se impide su des...

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El polirrotaxano es un tipo de molécula entrelazada mecánicamente que consta de cadenas y anillos, en la que múltiples anillos se enhebran en un eje molecular y se impide su desenhebrado mediante dos grupos terminales voluminosos. Como especies oligoméricas o poliméricas de rotaxanos , los polirrotaxanos también son capaces de convertir la energía de entrada en movimientos moleculares, ya que los movimientos de los anillos pueden controlarse mediante estímulos externos. [ 1 ] Los polirrotaxanos han atraído mucha atención durante décadas, porque pueden ayudar a construir máquinas moleculares funcionales con estructuras moleculares complejas. [ 2 ]

Aunque no existen enlaces covalentes entre los ejes y los anillos, los polirrotaxanos son estables debido a la elevada energía libre de activación ( energía de Gibbs ) necesaria para separar los anillos de los ejes. Además, los anillos pueden desplazarse y girar libremente alrededor de los ejes, lo que genera una gran cantidad de grados de libertad internos en los polirrotaxanos. Gracias a esta estructura topológicamente entrelazada, los polirrotaxanos presentan propiedades mecánicas, eléctricas y ópticas muy diferentes a las de los polímeros convencionales. [ 3 ]

Además, las estructuras entrelazadas mecánicamente pueden mantenerse en materiales de anillos deslizantes, que son un tipo de red supramolecular sintetizada mediante el entrecruzamiento de anillos (denominado entrecruzamiento en forma de ocho) en diferentes polirrotaxanos. En los materiales de anillos deslizantes, los enlaces cruzados de los anillos pueden pasar libremente a lo largo de los ejes para igualar la tensión de las redes poliméricas enhebradas, de forma similar a las poleas. Con esta estructura específica, los materiales de anillos deslizantes pueden fabricarse como materiales de ingeniería altamente elásticos debido a sus diferentes propiedades mecánicas . [ 4 ]

Si los anillos y ejes son biodegradables y biocompatibles, los polirrotaxanos también pueden utilizarse en aplicaciones biomédicas, como la administración de genes o fármacos. La ventaja de los polirrotaxanos sobre otros polímeros biomédicos, como los polisacáridos , radica en que, dado que las estructuras entrelazadas se mantienen mediante topes voluminosos en los extremos de las cadenas, si estos topes se eliminan, por ejemplo, mediante un estímulo químico, los anillos se desprenden de los ejes. Este drástico cambio estructural puede utilizarse para la administración programada de fármacos o genes, en la que el fármaco o gen se libera junto con los anillos al cortarse los topes en el destino específico. [ 5 ]

Rotaxano y polirrotaxano

Tipos de polirrotaxanos

Según la ubicación de las unidades de rotaxano, los polirrotaxanos se pueden dividir principalmente en dos tipos: polirrotaxanos de cadena principal, en los que las unidades de rotaxano se ubican en la cadena principal (eje), y polirrotaxanos de cadena lateral, en los que las unidades de rotaxano se ubican en la cadena lateral. Los polipseudorotaxanos correspondientes también se pueden dividir según el mismo principio: polipseudorotaxanos de cadena principal o polipseudorotaxanos de cadena lateral, en los que no hay un tope en los extremos.

Tanto en los polirrotaxanos de cadena principal como en los de cadena lateral, la característica distintiva que los diferencia de otros polímeros es el potencial de movimiento diferente de la unidad de anillo con respecto a las unidades de cadena. Debido a que la forma y la ubicación del ensamblaje pueden mostrar diferentes respuestas a los cambios de temperatura, pH u otras condiciones ambientales, los polirrotaxanos poseen muchas propiedades distintivas. [ 6 ]

Polirrotaxanos de cadena principal

Los polirrotaxanos de cadena principal se forman mediante interacciones huésped-anfitrión entre las cadenas principales del polímero y las moléculas cíclicas, que se entrelazan mediante topes voluminosos.

Existen cinco rutas de síntesis principales para los polirrotaxanos de cadena principal. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

(1) Ciclación en presencia de la cadena principal.

Rutas de síntesis para polirrotaxanos de cadena principal

Esta ruta de síntesis requiere altas concentraciones en las reacciones de ciclación. Sin embargo, en la mayoría de los casos, resulta difícil mantener dichas concentraciones para la formación de rotaxanos. Otros métodos posibles para solucionar este problema son las ciclaciones con plantilla, como la ciclación basada en la quelación de metales , la formación de complejos de transferencia de carga o los complejos de inclusión.

(2) Polimerización de unidades de rotaxanos monoméricos.

Mediante la polimerización de monómeros de rotaxano estables, se obtienen polirrotaxanos. Este método requiere que las unidades monoméricas de rotaxano sean estables en el disolvente y posean grupos activos que puedan polimerizarse, lo que significa que los anillos no se separarán de la cadena principal.

(3) Conversión química.

Este método requiere polímeros lineales especialmente diseñados. Los monómeros diseñados se polimerizan para obtener polímeros lineales especiales con precursores de compuestos cíclicos. Tras modificar los extremos de las cadenas poliméricas con grupos terminales voluminosos, se rompen los enlaces químicos "temporales" de los precursores para generar una estructura cíclica en la cadena principal, que se convierte en un polirrotaxano. La desventaja de este método radica en la compleja química necesaria para el diseño y la síntesis de los polímeros lineales especiales con precursores y las transiciones a polirrotaxanos, como la ruptura selectiva de enlaces químicos . Este método requiere numerosos pasos de síntesis.

(4) Enhebrado de moléculas de cadena principal preformadas a través de anillos preformados.

El cuarto enfoque es el método más simple para sintetizar polirrotaxanos. Al mezclar los polímeros de cadena principal y los anillos en la solución, se pueden obtener polirrotaxanos después de agregar tapones voluminosos para evitar que los anillos se desenrosquen de las cadenas. El número de anillos en cada cadena depende del equilibrio de enhebrado. También se deben considerar las limitaciones cinéticas debidas a la baja concentración de extremos de cadena y los efectos entrópicos. Para superar estos obstáculos, el enhebrado con plantilla (ver más adelante) es también una alternativa viable que puede mejorar dinámicamente el número de anillos enhebrados cambiando la constante de equilibrio .

(5) Producción de macromolécula lineal en presencia de anillos preformados.

Este enfoque incluye dos métodos generales: el "enfoque estadístico" y el "enfoque de enhebrado de plantillas".

En el enfoque estadístico, la interacción entre anillos y cadenas es débilmente atractiva, repulsiva o incluso insignificante. Al emplear un exceso de anillos, el equilibrio de enhebrado o desenhebrado se desplaza hacia el enhebrado antes de la polimerización. En comparación con la ruta de síntesis 1, los anillos constituyen el componente principal del sistema en lugar de los rotaxanos, por lo que no se requieren condiciones de alta dilución para este método.

En el método de "enhebrado de plantillas", a diferencia del método estadístico, las interacciones entre anillos y cadenas deben ser atractivas, como las quelaciones metálicas o las interacciones de transferencia de carga mencionadas en la ruta de síntesis 1. Por ello, el equilibrio se rige por la entalpía, donde esta es negativa. Este método permite obtener un elevado número de anillos enhebrados, lo que lo convierte en una herramienta útil para controlar estequiométricamente la proporción de anillos en los polirrotaxanos.

Equilibrio de enhebrado en la ruta de síntesis 5 para polirrotaxanos

Un ejemplo del "enfoque estadístico" es que se sintetizó un polirrotaxano mediante la polimerización del monómero rotaxano que se ensambló a partir de etilenglicoles oligoméricos (cadena) y éteres corona (anillo) y naftaleno-1,5-diisocianato (tapón), lo que implica el equilibrio de enhebrado en el sistema cadena-anillo. [ 10 ]

Las ciclodextrinas se han estudiado ampliamente como moléculas anfitrionas (anillos) en polirotaxanos. Los poli(etilenglicoles) pueden ensamblarse con α-ciclodextrinas para formar un collar molecular. [ 11 ] Cada dos unidades repetitivas de etilenoxi en los poli(etilenglicoles) pueden insertarse en una α-ciclodextrina. Los modelos confirman que la distancia de formación de la estructura en zigzag de las unidades repetitivas corresponde al tamaño de la cavidad en las α-ciclodextrinas. Este es un ejemplo clásico de "inserciones de plantilla", lo que también explica por qué los poli(etilenglicoles) no pueden formar rotaxanos con β-ciclodextrina.

Los éteres corona son otro tipo de polímeros monomacrocíclicos que se utilizan en la síntesis de polirrotaxanos. Estos se pueden preparar mediante polimerizaciones por crecimiento escalonado en presencia de éteres corona alifáticos . En la mayoría de los casos, se forman enlaces de hidrógeno entre los éteres corona y los grupos OH o NH/NHCO en los ensamblajes. La eficiencia de enhebrado aumenta con el tamaño de las moléculas de éter corona. [ 12 ] Además, los grupos terminales también incrementan considerablemente la eficiencia de enhebrado. [ 13 ]

La coordinación metálica también puede utilizarse para construir estructuras de polirrotaxano. En este método, se emplean iones metálicos como plantillas de síntesis para determinar los sitios de coordinación de las estructuras de rotaxano. Los polirrotaxanos conjugados pueden sintetizarse mediante estrategias con plantillas metálicas, seguidas de electropolymerización, lo que garantiza el ajuste del acoplamiento electrónico entre los sitios del anillo y la cadena principal conjugada.

polirrotaxanos de cadena lateral

Los polirrotaxanos de cadena lateral se forman mediante interacciones huésped-anfitrión entre las cadenas laterales del polímero y moléculas cíclicas que están entrelazadas por topes voluminosos.

Existen principalmente tres tipos de polirrotaxanos de cadena lateral: [ 14 ]

(1) Polieje/rotor: Polímeros en forma de peine ensamblados con moléculas cíclicas que no están entrelazadas en la cadena lateral.

(2) Polirrotor/eje: los polímeros poseen moléculas cíclicas en la cadena lateral, que se ensamblan con moléculas invitadas para formar polipseudorotaxanos.

Rutas de síntesis para polirrotaxanos de cadena lateral

(3) Polirrotor/polieje: los polímeros poseen fragmentos moleculares cíclicos unidos covalentemente ensamblados con polímeros que poseen huéspedes en la cadena lateral.

De forma similar a las rutas de síntesis de los polirrotaxanos de cadena principal, existen principalmente seis enfoques para los polirrotaxanos de cadena lateral.

(1) Enhebrado de anillo del polímero de injerto realizado [ 15 ]

(2) Injerto de anillo [ 16 ]

(3) Injerto de rotaxano [ 17 ]

(4) Polimerización del macromonómero con anillos

(5) Polimerización del rotaxano-monómero

(6) Conversión química

De forma similar, se pueden intercambiar las posiciones de la cadena y los anillos, lo que da como resultado polirrotaxanos de cadena lateral correspondientes.

Propiedades

En un polirrotaxano, a diferencia de un polímero convencional, las moléculas se unen mediante enlaces mecánicos, como enlaces de hidrógeno o transferencia de carga, y no mediante enlaces covalentes. Además, los anillos pueden girar sobre los ejes o desplazarse alrededor de ellos, lo que confiere a los polirrotaxanos una gran libertad de movimiento. Esta combinación molecular poco convencional da lugar a las propiedades distintivas de los polirrotaxanos.

Estabilidad y solubilidad

Debido a la presencia de grupos terminales en los extremos de las unidades de rotaxano, los polirrotaxanos son termodinámicamente más estables que los polipseudorotaxanos (de estructura similar al polirrotaxano, pero sin grupos terminales en ambos extremos). Asimismo, si las interacciones entre las moléculas huésped y anfitriona son atractivas, como los enlaces de hidrógeno o la transferencia de carga, presentan mayor estabilidad que aquellas sin interacciones atractivas. Sin embargo, ciertas sales, cambios de pH o de temperatura que puedan perturbar o interrumpir las interacciones entre anillos, cadenas principales o cadenas principales destruirán la integridad estructural de los polirrotaxanos. Por ejemplo, la dimetilformamida o el dimetilsulfóxido pueden interrumpir los enlaces de hidrógeno entre las ciclodextrinas en los polirrotaxanos basados ​​en ciclodextrinas. Además, los cambios de pH o las altas temperaturas también pueden destruir los dominios cristalinos. Algunos enlaces químicos entre los grupos terminales y las cadenas no son estables en soluciones ácidas o básicas. A medida que los topes se desprenden de la cadena, los anillos se desenroscan de los ejes, lo que provoca la disociación de los polirrotaxanos.

Por ejemplo, un "collar molecular" formado por α-ciclodextrinas y polietilenglicol [ 18 ] es insoluble en agua y dimetilformamida, aunque sus componentes originales, α-ciclodextrina y polietilenglicol, son solubles y esta síntesis puede llevarse a cabo en agua. El producto es soluble en dimetilsulfóxido o en una solución de hidróxido de sodio 0,1 M. Esto se debe a los enlaces de hidrógeno entre las ciclodextrinas. Al romperse estos enlaces de hidrógeno con dimetilsulfóxido o una solución básica, el producto se disuelve, pero el agua no altera la interacción de hidrógeno entre las ciclodextrinas. Además, el proceso de complejación es exotérmico en las pruebas termodinámicas, lo que también concuerda con la existencia de enlaces de hidrógeno.

Propiedades fotoelectrónicas

Una de las propiedades de los politorotaxanos tiene que ver con la respuesta fotoelectrónica que se produce al introducir unidades fotoactivas o electroactivas en las estructuras entrelazadas mecánicamente.

Por ejemplo, las estructuras de polirrotaxano son capaces de mejorar las moléculas de extinción de fluorescencia que se injertan en los anillos y otras moléculas en los extremos. [ 19 ] La amplificación de un quimiosensor de fluorescencia se puede lograr utilizando una estructura de polirrotaxano, que mejora la migración de energía en el polímero. Se encontró que una migración rápida del par electrón-hueco a los sitios de rotaxano es seguida por una combinación rápida que conduce a la mejora de la migración de energía. Además, la conductividad de estos polirrotaxanos fue menor que la de los componentes originales.

También se pueden obtener polirrotaxanos conductores empleando la unión de metales en la estructura de los polirrotaxanos. Por ejemplo, se puede sintetizar un polirrotaxano que contiene una cadena principal conjugada mediante una plantilla metálica y electropolymerización. [ 20 ] La unión del ion metálico es reversible cuando se emplea otro metal con mayor capacidad de unión para eliminar el ion anterior, lo que da como resultado la "reversibilidad del efecto de andamiaje". Los sitios de coordinación libres y la matriz orgánica pueden mantenerse gracias al andamiaje lábil.

Aplicación potencial

Máquinas moleculares

Se han estudiado numerosas moléculas entrelazadas mecánicamente para la construcción de máquinas moleculares . Debido a que las moléculas están unidas por enlaces mecánicos en lugar de enlaces covalentes convencionales, un componente puede moverse (desplazarse) o rotar alrededor del otro componente principal, lo que resulta en una gran libertad de movimiento para las moléculas entrelazadas mecánicamente. Los polirrotaxanos, como forma polimérica de los rotaxanos correspondientes, también se utilizan en máquinas moleculares.

Por ejemplo, el comportamiento de transporte del transbordador molecular puede controlarse mediante el disolvente o la temperatura. [ 21 ] Debido a la interacción hidrofóbica entre anillos y cadenas, y la interacción repulsiva entre anillos y enlazadores, las condiciones que pueden influir en estas interacciones pueden utilizarse para controlar la movilidad de los anillos en el transbordador molecular. Además, si se emplean unidades catiónicas o aniónicas para formar los polirrotaxanos, las sales o el pH en la solución también influirán en las interacciones de carga entre anillos y cadenas, lo que constituye un método alternativo para controlar el movimiento de los anillos del transbordador molecular. [ 22 ]

Las cadenas de poli[2]rotaxano (como una guirnalda de margaritas con tallos unidos para formar una cadena) son un ejemplo de molécula que puede utilizarse para formar un músculo molecular. [ 23 ] El poli[2]rotaxano puede expandirse o contraerse en respuesta a estímulos externos, de forma similar al comportamiento muscular, lo que lo convierte en un modelo ideal para construir un "músculo molecular". Las estaciones de los anillos en la cadena pueden controlarse mediante pH o luz. Debido a la estructura de "cadena de margaritas", dos anillos se desplazan de una estación a otra, lo que modifica la distancia entre ellos y el estado de toda la cadena. Cuando los anillos se acercan, el tamaño total de la cadena aumenta, alcanzando el estado de "expansión". A medida que los anillos se alejan, la molécula se contrae, disminuyendo su tamaño. [ 24 ]

Materiales del anillo deslizante

Hidrogeles termosensibles extremadamente elásticos mediante la introducción de una estructura cruzada de polirrotaxano con anillo deslizante ncomms6124-s3

Mediante la reticulación química de los anillos contenidos en los polirrotaxanos, se obtienen geles deslizantes que se entrelazan topológicamente mediante enlaces cruzados en forma de ocho. Aunque se trata de una red polimérica (gel), los anillos no están fijos a los polirrotaxanos dentro de la red polimérica, sino que los enlaces cruzados de los anillos pueden moverse libremente a lo largo de la cadena polimérica. Esto permite igualar la tensión de la red, como en un mecanismo de polea, lo que se conoce como efecto polea. En los geles químicos, las cadenas poliméricas se rompen fácilmente debido a que la longitud del polímero heterogéneo es limitada o fija. Como resultado, cuando el gel químico se somete a alta presión, la tensión no se iguala en toda la red. Por el contrario, la parte más débil de la red se rompe con mayor facilidad, lo que provoca el daño del gel. Sin embargo, en los materiales de anillos deslizantes, la cadena polimérica puede pasar a través de los enlaces cruzados en forma de ocho, que actúan como poleas, e igualar la tensión de la red. Como resultado, los materiales de anillos deslizantes se aplican para construir materiales altamente elásticos, hasta 24 veces su longitud cuando se estiran y este proceso puede ser reversible. [ 25 ]

Administración de fármacos/genes

Aunque los polirrotaxanos se forman a partir de componentes, su solubilidad difiere según las moléculas huésped o anfitrionas. Por ejemplo, en los polirrotaxanos basados ​​en ciclodextrinas, debido a la hidrofilicidad o alta polaridad de la estructura externa de estas, algunos polirrotaxanos pueden disolverse en agua u otros disolventes polares, incluso si las moléculas anfitrionas son hidrofóbicas o apolares. Estos compuestos solubles en agua pueden utilizarse como transportadores de fármacos o genes.

Los polirrotaxanos aplicados a la administración de fármacos/genes presentan dos ventajas principales:

Objetivo

Debido a que las estructuras entrelazadas mecánicamente se mantienen mediante topes voluminosos en los extremos de los hilos, si estos topes se retiran, por ejemplo, mediante un estímulo químico, los anillos se desprenden de los ejes. Este drástico cambio estructural puede utilizarse para la administración programada de fármacos o genes, que se liberan junto con los anillos al cortar los topes en el punto de destino específico.

Por ejemplo, se puede obtener un vehículo de administración génica mejorado utilizando un polirrotaxano formado por anillos, cadenas principales y topes unidos por un enlace disulfuro (u otro enlace químico que se puede escindir selectivamente en el cuerpo). [ 26 ] Los polirrotaxanos funcionalizados con cationes pueden unirse al pDNA para formar un complejo a través de la interacción electrostática . El glutatión (u otros químicos correspondientes que pueden escindir el enlace químico sensible) se sobreexpresa en las células diana. Cuando los complejos de polirrotaxano/ADN plasmídico (pDNA) son captados por las células diana, el glutatión intracelular puede escindir el enlace disulfuro para cortar los topes en el extremo de los polirrotaxanos, lo que resulta en la disociación de los polirrotaxanos. A medida que los anillos se desenrollan de la cadena, el pDNA se libera con las moléculas de anillo.

Liberación controlada a largo plazo

Otra ventaja de los poli(pseudo)rotaxanos es su capacidad para la liberación prolongada de fármacos o genes. Algunos polirotaxanos pueden utilizarse para formar un hidrogel físico, denominado hidrogel supramolecular. En estos casos, se obtiene una red tridimensional reticulada físicamente, formada por los poli(pseudo)rotaxanos, capaz de retener una gran cantidad de agua en su interior. Si se añaden fármacos o genes hidrosolubles a la solución, estos pueden encapsularse en los hidrogeles supramoleculares. Asimismo, se pueden emplear unidades funcionales en las unidades de los poli(pseudo)rotaxanos, lo que mejora la interacción entre estos y los fármacos/genes encapsulados, y proporciona a los transportadores otras funciones predeterminadas. A medida que la red se hincha en un medio acuoso, parte del transportador se disuelve gradualmente, permitiendo la liberación prolongada del fármaco o gen encapsulado desde los hidrogeles. [ 27 ] [ 28 ]

Véase también

Referencias

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