Hispanopedia WikiUn ensayo de plataforma es un tipo de ensayo clínico aleatorizado , prospectivo, centrado en la enfermedad, [1] adaptativo que compara múltiples intervenciones simultáneas y posiblemente en diferentes momentos con un único grupo de control constante . [2] Como diseño de ensayo centrado en la enfermedad (en comparación con uno centrado en la intervención), los ensayos de plataforma intentan responder a la pregunta "qué terapia tratará mejor esta enfermedad". Los ensayos de plataforma son únicos en su utilización de ambos: un grupo de control común y su oportunidad de alterar las terapias que investiga durante su fase de inscripción activa. Los ensayos de plataforma comúnmente aprovechan las estadísticas bayesianas , pero pueden incorporar elementos de estadísticas frecuentistas y/o aprendizaje automático . [3]
Objetivo
Los ensayos de plataforma pueden ser un diseño particularmente útil cuando los investigadores predicen que se requerirá investigación de múltiples terapias que estarán disponibles en diferentes momentos. Por ejemplo, cuando comenzó la pandemia de COVID-19 , los investigadores predijeron que eventualmente habría múltiples terapias diferentes que podrían investigarse, pero que estas terapias se descubrirían en diferentes momentos en la cronología de la pandemia, por lo que un ensayo de plataforma es un diseño útil. [2] Al igual que con la COVID-19, los ensayos de plataforma se han utilizado en la investigación de oncología, enfermedad de Alzheimer y neumonía. [1] Los ensayos de plataforma pueden ser un diseño superior en comparación con los ensayos clínicos simples de dos brazos cuando se necesitan investigar múltiples terapias, porque solo requieren un único grupo de control. Esto significa que los ensayos de plataforma se pueden realizar con menos pacientes inscritos que un conjunto de grupos de control potencialmente redundantes en una serie de ensayos separados de dos brazos. Esto, a su vez, permite que los resultados se publiquen antes para enfermedades sensibles al tiempo y que menos pacientes estén expuestos a los riesgos de un ensayo clínico. [4] Los ensayos de plataforma pueden ser apropiados para ensayos de fase II a IV. [3]
Elementos de diseño
Protocolo maestro
Los ensayos de plataforma, como cualquier ensayo clínico, tienen muchos elementos que deben establecerse antes de comenzar la inscripción. Si bien los ensayos de plataforma tienen la capacidad de alterar sus terapias de interés, aún hay muchos elementos de estos ensayos que permanecen constantes y regulados. Dichos elementos comunes y estables de los ensayos de plataforma descritos en el protocolo maestro incluyen: miembros del personal de ensayo calificados, sitios de ensayo, criterios de reclutamiento, procedimientos de inscripción, criterios preestablecidos para agregar/interrumpir nuevas terapias, informes de eventos adversos, planes de comunicación y planes de análisis estadístico. El protocolo maestro se envía al IRB y, una vez aprobado, solo es necesario enviar los apéndices específicos de los brazos para la aprobación del Comité de Revisión Institucional (IRB) en caso de cambios en los brazos del ensayo. Establecer un protocolo maestro estable con brazos de terapia adaptativa permite una ejecución del ensayo más rápida y eficiente.
Los ensayos de plataforma suelen ser investigaciones de gran envergadura que se llevan a cabo en varios centros y, como resultado, los protocolos maestros suelen intentar identificar una infraestructura humana y física común para maximizar la disponibilidad y la eficiencia de los recursos. Algunos ejemplos de esto incluyen la identificación/creación de un único comité de revisión institucional (IRB) para revisar el ensayo en todos los centros, la creación de una única base de datos para recopilar datos y la creación de un único mecanismo de aleatorización para todos los pacientes inscritos. [4]
Grupo de control común
Uno de los aspectos que definen un ensayo de plataforma es el grupo de control compartido con el que se comparan todos los brazos de intervención. Mientras que un RCT convencional generalmente tendría la mitad de todos los pacientes inscritos en el grupo de control; los ensayos de plataforma tienen un número total mayor de pacientes en varios grupos de intervención. Esto permite que se inscriban menos pacientes, lo que ahorra dinero y acelera el tiempo de finalización. [4] Una herramienta estadística común para determinar las proporciones de asignación, la prueba de Dunnett , [5] sugiere que n√t pacientes deben asignarse al grupo de control; donde "n" es el tamaño de la muestra para cada uno de los brazos y "√t" es el número de brazos activos. A medida que aumenta el número de brazos, también aumenta la proporción de pacientes asignados al control. Esto da como resultado que el grupo de control tenga una mayor proporción de pacientes asignados que cualquier brazo [1], aunque los ensayos de plataforma aún permiten que haya más pacientes totales en los brazos de intervención que múltiples RCT de 2 brazos.
Si bien el grupo de control no está necesariamente diseñado para cambiar de la misma manera que los grupos de tratamiento, debido a que los ensayos de plataforma pueden durar largos períodos de tiempo, los grupos de control pueden tener que evolucionar para mantenerse al día con el estándar de atención. Cuando este es el caso, o si hay un cambio en la demografía de los pacientes con el tiempo, el análisis posterior del ensayo debe tener cuidado de considerar la comparación de los pacientes en investigación solo con el subconjunto apropiado de pacientes de control.
Grupos de intervención adaptativa
El segundo aspecto definitorio de una plataforma es que las terapias bajo investigación pueden cambiar durante la fase de inscripción activa de un ensayo. En comparación, los RCT convencionales deben especificar las terapias bajo investigación antes de la inscripción activa y luego la interrupción de una terapia da como resultado la interrupción de todo el ensayo. Los diseños de la plataforma permiten la adición y/o interrupción de brazos de terapia. Es importante destacar que la adición o interrupción de un brazo debe seguir protocolos preestablecidos, como alcanzar una cierta eficacia demostrada o ser recomendado por un panel establecido de expertos. Con frecuencia hay límites para la cantidad de brazos que pueden estar activos a la vez, que son predeterminados por el equipo de investigación. La cantidad de brazos posibles está influenciada por consideraciones de costo, tiempo disponible para el ensayo, viabilidad operativa, complicaciones con la organización de grandes cantidades de datos de pacientes y la cantidad total de pacientes disponibles para la inscripción. [1] Si bien un brazo representa con mayor frecuencia una sola terapia, los diseños avanzados pueden tener múltiples terapias en un solo brazo. Cuando este es el caso, un brazo puede tener diferentes terapias en diferentes clases de terapia (es decir, un antibiótico y un inmunomodulador ). [2] Otra estrategia avanzada es que cada grupo utilice los mismos tratamientos, pero cada uno de ellos represente una secuencia diferente de administración de la intervención. [3] Los ensayos avanzados también pueden diseñarse de modo que algunos grupos se activen únicamente en función de los resultados de otros grupos. Por ejemplo, un grupo de dosis más alta puede activarse únicamente si un grupo de dosis más baja muestra pocos efectos secundarios pero también una baja eficacia.
A diferencia de los RCT convencionales, los grupos de intervención no necesariamente deben comenzar al mismo tiempo cronológicamente. Esta característica es particularmente útil cuando se investigan enfermedades para las que se descubren nuevas terapias con regularidad, ya que estas nuevas terapias se pueden agregar al ensayo sin necesidad de comenzar un nuevo ensayo cada vez que se descubre una terapia.
Aleatorización adaptativa a la respuesta
La aleatorización adaptativa a la respuesta no es un componente necesario de los ensayos de plataforma, pero los aspectos únicos de las plataformas permiten que se incorpore esta característica. La aleatorización adaptativa a la respuesta se refiere a la capacidad de redistribuir la proporción de asignación de pacientes cuando un grupo muestra resultados superiores/inferiores en comparación con otros grupos después de un análisis provisional. Por lo tanto, las proporciones de asignación se pueden ajustar para colocar más pacientes en grupos más exitosos; sin embargo, la proporción de pacientes asignados al azar al grupo de control no cambia. [4] Las proporciones de asignación se determinan a través de una combinación de evidencia provisional empírica y modelos de simulación. Se debe tener cuidado, especialmente al principio del ensayo cuando se dispone de tamaños de muestra limitados, para evitar oscilaciones extremas en las proporciones de asignación, ya que dichas oscilaciones podrían causar sesgo temprano de los datos. [3]
Limitaciones
Si bien los ensayos de plataforma ofrecen muchas ventajas para investigar una sola enfermedad, su naturaleza adaptativa y su potencial para numerosos y complicados brazos pueden limitar su aplicabilidad y viabilidad. Las plataformas requieren una gran cantidad de expertos para el diseño de ensayos, los comités de seguridad y monitoreo de datos y las operaciones, lo que genera altos costos y complejidad en la comunicación. La larga duración de los ensayos de plataforma puede requerir actualizaciones del estándar de atención en el grupo de control, lo que complica el análisis. Además, se debe tener cuidado para asegurar que los datos de los brazos agregados más tarde se comparen con subsecciones apropiadas del grupo de control, lo que aumenta la complejidad estadística. La publicación de los resultados de los brazos finalizados también puede ser complicada si el ensayo completo aún no se ha completado, ya que los datos compartidos en el ensayo aún pueden necesitar permanecer ciegos. Además, la complejidad de los diseños de las plataformas, que a menudo involucran múltiples patrocinadores y fuentes de financiamiento, así como cambios en los brazos de tratamiento, puede dificultar su registro en bases de datos estandarizadas. Los ensayos de plataforma requieren largos tiempos de planificación, lo que los hace inadecuados para terapias que necesitan investigación inmediata. La financiación puede ser complicada cuando participan diferentes compañías farmacéuticas, y las duraciones mal definidas de los ensayos los hacen menos atractivos para las agencias de financiación federales. [3]
Véase también
- Ensayo clínico
- Ensayo clínico adaptativo
- Diseño de estudios clínicos
- Diseño experimental bayesiano
- ÁGIL
Referencias
- ^ abcd Park JJ, Harari O, Dron L, Lester RT, Thorlund K, Mills EJ (septiembre de 2020). "Una descripción general de los ensayos de plataformas con una lista de verificación para lectores clínicos". Revista de epidemiología clínica . 125 : 1–8. doi : 10.1016/j.jclinepi.2020.04.025 . PMID 32416336. S2CID 218670123.
- ^ abc Angus DC, Berry S, Lewis RJ, Al-Beidh F, Arabi Y, van Bentum-Puijk W, et al. (julio de 2020). "Estudio REMAP-CAP (plataforma adaptativa multifactorial integrada y aleatorizada para la neumonía adquirida en la comunidad). Fundamento y diseño". Anales de la Sociedad Torácica Estadounidense . 17 (7): 879–891. doi :10.1513/AnnalsATS.202003-192SD. PMC 7328186. PMID 32267771 .
- ^ abcde Angus, Derek C.; Alexander, Brian M.; Berry, Scott; Buxton, Meredith; Lewis, Roger; Paoloni, Melissa; Webb, Steven AR; Arnold, Steven; Barker, Anna; Berry, Donald A.; Bonten, Marc JM (octubre de 2019). "Ensayos de plataforma adaptativa: definición, diseño, realización y consideraciones de presentación de informes". Nature Reviews Drug Discovery . 18 (10): 797–807. doi :10.1038/s41573-019-0034-3. ISSN 1474-1784. PMID 31462747. S2CID 201652338.
- ^ abcd Park JJ, Detry MA, Murthy S, Guyatt G, Mills EJ (enero de 2022). "Cómo utilizar e interpretar los resultados de un ensayo de plataforma: Guía del usuario para la literatura médica". JAMA . 327 (1): 67–74. doi :10.1001/jama.2021.22507. PMID 34982138. S2CID 245670604.
- ^ Dunnett, Charles W. (diciembre de 1955). "Un procedimiento de comparación múltiple para comparar varios tratamientos con un control". Revista de la Asociación Estadounidense de Estadística . 50 (272): 1096–1121. doi :10.1080/01621459.1955.10501294. ISSN 0162-1459.