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PAX3

El gen PAX3 (paired box gene 3) codifica un miembro de la familia de factores de transcripción PAX o paired box . [ 5 ] La familia PAX consta de nueve miembros humanos (PAX1-PAX...

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El gen PAX3 (paired box gene 3) codifica un miembro de la familia de factores de transcripción PAX o paired box . [ 5 ] La familia PAX consta de nueve miembros humanos (PAX1-PAX9) y nueve de ratón (Pax1-Pax9) organizados en cuatro subfamilias. El PAX3 humano y el Pax3 de ratón están presentes en una subfamilia junto con los genes PAX7 humano y Pax7 de ratón, que son altamente homólogos. El gen PAX3 humano se encuentra en la región cromosómica 2q36.1 y contiene 10 exones dentro de una región de 100 kb.

Empalme de transcripciones

El procesamiento y empalme alternativo genera múltiples isoformas de PAX3 que se han detectado a nivel de ARNm. [ 6 ] PAX3e es la isoforma más larga y consta de 10 exones que codifican una proteína de 505 aminoácidos. En otras especies de mamíferos, incluido el ratón, los ARNm más largos corresponden a las isoformas humanas PAX3c y PAX3d, que constan de los primeros 8 o 9 exones del gen PAX3, respectivamente. Las isoformas de PAX3 más cortas incluyen ARNm que omiten el exón 8 (PAX3g y PAX3h) y ARNm que contienen 4 o 5 exones (PAX3a y PAX3b). En estudios limitados que comparan la expresión de isoformas, PAX3d se expresa en los niveles más altos. Desde un punto de vista funcional, PAX3c, PAX3d y PAX3h estimulan actividades como el crecimiento celular, mientras que PAX3e y PAX3g inhiben estas actividades, y PAX3a y PAX3b no muestran actividad o inhiben estos resultados.

Un empalme alternativo común que afecta al ARNm de PAX3 involucra la secuencia CAG en el extremo 5' del exón 3. [ 7 ] Este empalme incluye o excluye estas tres bases, lo que resulta en la presencia o ausencia de un residuo de glutamina en el motivo de caja apareada. Estudios limitados de secuenciación de ADNc humanos de longitud completa identificaron este evento de empalme como una variante de la isoforma PAX3d, y esta isoforma empalmada se ha denominado por separado isoforma PAX3i. Las isoformas Q+ y Q− de PAX3 generalmente se coexpresan en las células. A nivel funcional, la isoforma Q+ muestra una unión al ADN y activación transcripcional similar o menor que la isoforma Q−.

Estructura y función de las proteínas

Estructura del gen, ARNm y proteína PAX3 . Los exones en los diagramas de ADN y ARNm están numerados, y una flecha horizontal en el diagrama de ADN muestra el promotor y la dirección de la transcripción. Los codones de inicio y parada se muestran en el diagrama de ARNm mediante flechas verticales. Las regiones conservadas se indican con recuadros abiertos en el diagrama de proteína, y los dominios funcionales se indican con líneas horizontales gruesas sobre el diagrama de proteína. Los tamaños representativos se muestran con segmentos de línea horizontal fina en los diagramas de ADN, ARNm y proteína. Abreviaturas: PB, dominio de caja apareada; HD, homeodominio; PST, región rica en prolina, serina y treonina; DBD, dominio de unión al ADN; TAD, dominio de activación de la transcripción.

PAX3 codifica un factor de transcripción con un dominio de unión al ADN N-terminal que consta de una caja apareada (PD) codificada por los exones 2, 3 y 4, y un octapéptido y un homeodominio completo (HD) codificados por los exones 5 y 6. [ 8 ] Además, la proteína PAX3 tiene un dominio de activación transcripcional C-terminal codificado por los exones 7 y 8. El PD altamente conservado consta de una región de 128 aminoácidos que se une a secuencias de ADN relacionadas con el motivo TCACGC/G. [ 9 ] El motivo HD generalmente consta de 60 aminoácidos y se une a secuencias que contienen un motivo central TAAT. [ 10 ] La combinación de estos dos dominios de unión al ADN permite a la proteína PAX3 reconocer secuencias más largas que contienen sitios de unión PD y HD. [ 11 ] En el extremo C-terminal de PAX3, hay una región rica en prolina, serina y treonina (PST) de 78 aminoácidos que funciona para estimular la actividad transcripcional. [ 12 ] También hay dominios de represión transcripcional en la región HD y N-terminal (incluida la primera mitad del PD) que reprimen el dominio de activación transcripcional C-terminal. [ 13 ]

PAX3 funciona como un activador transcripcional para la mayoría de los genes diana, pero también puede reprimir un subconjunto menor de ellos. [ 14 ] Estos cambios en la expresión se producen mediante la unión de PAX3 a sitios de reconocimiento específicos, que se encuentran en diversas ubicaciones genómicas. [ 15 ] Algunos sitios de unión se localizan dentro o cerca de los genes diana, como el promotor 5', el primer intrón y la región 3' no traducida. Un número considerable de sitios de unión de PAX3 se encuentran a mayores distancias aguas arriba y aguas abajo de los genes diana. Entre los genes diana de PAX3, hay un grupo asociado con el desarrollo muscular y un segundo grupo asociado con el desarrollo neuronal y de melanocitos. Las proteínas codificadas por estos genes diana regulan diversas actividades funcionales en estos linajes, incluyendo la diferenciación, la proliferación, la migración, la adhesión y la apoptosis.

PAX3 interactúa con otras proteínas nucleares, que modulan la actividad transcripcional de PAX3. La dimerización de PAX3 con otra molécula de PAX3 o una molécula de PAX7 permite la unión a un sitio de unión HD palindrómico (TAATCAATTA). [ 16 ] La interacción de PAX3 con otros factores de transcripción (como SOX10) o factores de cromatina (como PAX3/7BP) permite la activación sinérgica de los genes diana de PAX3. [ 17 ] [ 18 ] Por el contrario, la unión de PAX3 a correpresores, como la calmyrina, inhibe la activación de los genes diana de PAX3. [ 19 ] Estos correpresores pueden funcionar alterando la estructura de la cromatina en los genes diana, inhibiendo el reconocimiento de PAX3 de su sitio de unión al ADN o alterando directamente la actividad transcripcional de PAX3.

Finalmente, la expresión y función de la proteína PAX3 pueden modularse mediante modificaciones postraduccionales. PAX3 puede fosforilarse en las serinas 201, 205 y 209 por quinasas como GSK3b, lo que en algunos casos aumenta la estabilidad de la proteína PAX3. [ 20 ] [ 21 ] Además, PAX3 también puede sufrir ubiquitinación y acetilación en las lisinas 437 y 475, lo que regula la estabilidad y función de la proteína. [ 22 ] [ 23 ]

Tabla 1. Genes diana transcripcionales representativos de PAX3.

Expresión durante el desarrollo

Durante el desarrollo, uno de los principales linajes que expresan Pax3 es el linaje del músculo esquelético. [ 24 ] La expresión de Pax3 se observa por primera vez en el mesodermo paraxial presomítico y, posteriormente, se restringe al dermomiotomo , que se forma a partir de la región dorsal de los somitas. Para formar músculo esquelético en los segmentos corporales centrales, las células que expresan PAX3 se desprenden del dermomiotomo y, a continuación, la expresión de Pax3 se desactiva al activarse la expresión de Myf5 y MyoD1. Para formar otros músculos esqueléticos, las células que expresan Pax3 se desprenden del dermomiotomo y migran a sitios más distantes, como las extremidades y el diafragma. Un subconjunto de estas células derivadas del dermomiotomo que expresan Pax3 también actúa como una reserva progenitora continua para el crecimiento del músculo esquelético durante el desarrollo fetal. Durante las etapas posteriores del desarrollo, los precursores miogénicos que expresan Pax3 y/o Pax7 forman células satélite dentro del músculo esquelético, las cuales contribuyen al crecimiento y la regeneración muscular posnatal. Estas células satélite adultas permanecen inactivas hasta que se produce una lesión, momento en el que se estimulan para dividirse y regenerar el músculo dañado.

Pax3 también participa en el desarrollo del sistema nervioso. [ 25 ] La expresión de Pax3 se detecta por primera vez en la región dorsal del surco neural y, a medida que este surco se profundiza para formar el tubo neural, Pax3 se expresa en la porción dorsal del tubo neural. A medida que el tubo neural se agranda, la expresión de Pax3 se localiza en las células proliferativas de la zona ventricular interna y luego se desactiva a medida que estas células migran a regiones más superficiales. Pax3 se expresa a lo largo del tubo neural y en gran parte del cerebro en desarrollo, y posteriormente se desactiva durante etapas posteriores del desarrollo en dirección rostral a caudal.

Durante el desarrollo temprano, la expresión de Pax3 también ocurre en los márgenes lateral y posterior de la placa neural, que es la región de donde surge la cresta neural . [ 26 ] Posteriormente, Pax3 es expresado por diversos tipos de células y estructuras que surgen de la cresta neural, como melanoblastos, precursores de células de Schwann y ganglios de la raíz dorsal. Además, las células que expresan Pax3 derivadas de la cresta neural contribuyen a la formación de otras estructuras, como el oído interno, la mandíbula y el maxilar. [ 27 ]

Pax3 controla la ubicación del nasión (un rasgo facial entre los ojos y en la parte superior de la nariz) y está asociado con la presencia de una ceja unida . [ 28 ]

Mutaciones de la línea germinal en enfermedades

Las mutaciones de la línea germinal del gen Pax3 causan el fenotipo de manchas en ratones. [ 29 ] [ 30 ] A nivel molecular, este fenotipo es causado por mutaciones puntuales o deleciones que alteran o anulan la función transcripcional de Pax3. En estado heterocigoto, el fenotipo de manchas se caracteriza por parches blancos en el vientre, la cola y las patas. Estas manchas blancas se atribuyen a deficiencias localizadas en los melanocitos formadores de pigmento, resultantes de defectos en las células de la cresta neural. En estado homocigoto, estas mutaciones de Pax3 causan letalidad embrionaria, que se asocia con defectos prominentes en el cierre del tubo neural y anomalías de las estructuras derivadas de la cresta neural, como melanocitos, ganglios de la raíz dorsal y ganglios entéricos. Las malformaciones cardíacas también resultan de la pérdida de células de la cresta neural cardíaca, que normalmente contribuyen al tracto de salida cardíaco y a la inervación del corazón. Finalmente, en los homocigotos no se desarrolla la musculatura de las extremidades y la musculatura axial presenta diversas anomalías. Estos efectos miogénicos se deben a un aumento de la muerte celular de los precursores miogénicos en el dermomiotomo y a una disminución de su migración desde este.

Las mutaciones de la línea germinal del gen PAX3 ocurren en la enfermedad humana síndrome de Waardenburg , [ 31 ] que consta de cuatro trastornos genéticos autosómicos dominantes (WS1, WS2, WS3 y WS4). [ 32 ] De los cuatro subtipos, WS1 y WS3 generalmente son causados ​​por mutaciones de PAX3. Los cuatro subtipos se caracterizan por pérdida de audición, anomalías oculares y trastornos de la pigmentación. Además, WS1 se asocia frecuentemente con una alteración mediofacial llamada distopia cantora, mientras que WS3 (síndrome de Klein-Waardenburg) se distingue frecuentemente por anomalías musculoesqueléticas que afectan las extremidades superiores. La mayoría de los casos de WS1 son causados ​​por mutaciones heterocigotas de PAX3, mientras que WS3 es causado por la deleción parcial o total de PAX3 y genes contiguos o por mutaciones más pequeñas de PAX3 en estado heterocigoto u homocigoto. Estas mutaciones del gen PAX3 en los síndromes de Waardenburg tipo 1 y 3 incluyen mutaciones de cambio de sentido, sin sentido y de empalme; pequeñas inserciones; y deleciones pequeñas o grandes. Si bien estos cambios no suelen ser recurrentes, las mutaciones generalmente ocurren en los exones 2 al 6, siendo las del exón 2 las más comunes. Dado que estos exones codifican la caja apareada y el homeodominio, estas mutaciones suelen afectar la función de unión al ADN.

Mutaciones en el cáncer humano

El rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) es un sarcoma de tejidos blandos agresivo que se presenta en niños y generalmente se caracteriza por una translocación cromosómica recurrente t(2;13)(q35;q14). [ 33 ] [ 34 ] Esta translocación 2;13 rompe y vuelve a unir porciones de los genes PAX3 y FOXO1 para generar un gen de fusión PAX3-FOXO1 que expresa un transcrito de fusión PAX3-FOXO1 que codifica una proteína de fusión PAX3-FOXO1. [ 35 ] PAX3 y FOXO1 codifican factores de transcripción, y la translocación da como resultado un factor de transcripción de fusión que contiene el dominio de unión al ADN N-terminal de PAX3 y el dominio de transactivación C-terminal de FOXO1. Un subconjunto más pequeño de casos de ARMS se asocia con fusiones menos comunes de PAX7 a FOXO1 o fusiones raras de PAX3 a otros factores de transcripción, como NCOA1. [ 36 ] [ 37 ] En comparación con la proteína PAX3 de tipo salvaje, la proteína de fusión PAX3-FOXO1 activa más potentemente los genes diana de PAX3. [ 13 ] En las células ARMS, PAX3-FOXO1 suele funcionar como un activador transcripcional y aumenta excesivamente la expresión de los genes diana posteriores. [ 38 ] [ 39 ] Además, PAX3-FOXO1 se une junto con MYOD1, MYOG y MYCN, así como con proteínas estructurales de la cromatina, como CHD4 y BRD4, para contribuir a la formación de superpotenciadores en las proximidades de un subconjunto de estos genes diana. [ 40 ] Estos genes diana desregulados contribuyen a la tumorigénesis al alterar las vías de señalización que afectan la proliferación, la muerte celular, la diferenciación miogénica y la migración.

Una translocación cromosómica t(2;4)(q35;q31.1) que fusiona los genes PAX3 y MAML3 ocurre en el sarcoma sinonasal bifotípico (BSNS), una neoplasia maligna adulta de bajo grado asociada con diferenciación tanto miogénica como neural. [ 41 ] MAML3 codifica un coactivador transcripcional involucrado en la señalización Notch. La fusión PAX3-MAML3 yuxtapone el dominio de unión al ADN N-terminal de PAX3 con el dominio de transactivación C-terminal de MAML3 para crear otro potente activador de genes diana con sitios de unión de PAX3. Cabe destacar que PAX3 se reordena sin la participación de MAML3 en un subconjunto más pequeño de casos de BSNS, y algunos de estos casos variantes contienen una fusión PAX3-NCOA1 o PAX3-FOXO1. [ 42 ] [ 43 ] Aunque las fusiones PAX3-FOXO1 y PAX3-NCOA1 pueden formarse tanto en ARMS como en BSNS, existen diferencias en el patrón de genes diana posteriores activados, lo que sugiere que el entorno celular tiene un papel importante en la modulación de la salida de estos factores de transcripción de fusión.

Además de los tumores con genes de fusión relacionados con PAX3, existen otras categorías de tumores que expresan el gen PAX3 de tipo silvestre. La presencia de expresión de PAX3 en algunos tumores puede explicarse por su derivación de linajes de desarrollo que normalmente expresan PAX3 de tipo silvestre. Por ejemplo, PAX3 se expresa en cánceres asociados con linajes derivados del tubo neural (p. ej., glioblastoma), linajes derivados de la cresta neural (p. ej., melanoma) y linajes miogénicos (p. ej., rabdomiosarcoma embrionario). [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Sin embargo, PAX3 también se expresa en otros tipos de cáncer sin una relación clara con linajes de desarrollo que expresen PAX3, como el carcinoma de mama y el osteosarcoma. [ 48 ] [ 49 ] En estos cánceres que expresan PAX3 de tipo salvaje, la función de PAX3 influye en el control de la proliferación, la apoptosis, la diferenciación y la motilidad. [ 44 ] [ 45 ] Por lo tanto, PAX3 de tipo salvaje ejerce un papel regulador en la tumorigénesis y la progresión tumoral, lo que puede estar relacionado con su función en el desarrollo normal.

Notas

Referencias

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Lecturas adicionales

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