Factor de virulencia

Los factores de virulencia (preferiblemente conocidos como factores de patogenicidad o efectores en botánica ) son estructuras celulares, moléculas y sistemas reguladores que permiten a los patógenos microbianos ( bacterias , virus , hongos y protozoos ) lograr lo siguiente: ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• colonización de un nicho en el huésped (esto incluye el movimiento hacia las células del huésped y la adhesión a ellas) ^{[ 1 ] [ 2 ]}
• inmunoevasión , evasión de la respuesta inmune del huésped ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}
• inmunosupresión , inhibición de la respuesta inmune del huésped (esto incluye la muerte celular mediada por leucocidina ) ^{[ 1 ]}
• entrada y salida de las células (si el patógeno es intracelular) ^{[ 4 ]}
• obtener nutrición del huésped ^{[ 1 ]}

Ciertos patógenos poseen una amplia gama de factores de virulencia. Algunos están codificados cromosómicamente y son intrínsecos a las bacterias (por ejemplo, cápsulas y endotoxinas ), mientras que otros se obtienen de elementos genéticos móviles como plásmidos y bacteriófagos (por ejemplo, algunas exotoxinas). Los factores de virulencia codificados en elementos genéticos móviles se propagan mediante transferencia horizontal de genes y pueden convertir bacterias inofensivas en patógenos peligrosos. Bacterias como Escherichia coli O157:H7 obtienen la mayor parte de su virulencia de elementos genéticos móviles. Las bacterias gramnegativas secretan una variedad de factores de virulencia en la interfaz huésped-patógeno , a través del tráfico de vesículas de membrana como vesículas de membrana externa bacteriana para la invasión, la nutrición y otras comunicaciones célula-célula. Se ha descubierto que muchos patógenos han convergido en factores de virulencia similares para combatir las defensas del huésped eucariota . Estos factores de virulencia bacterianos obtenidos tienen dos rutas diferentes que utilizan para ayudarlos a sobrevivir y crecer:

• Estos factores se utilizan para facilitar y promover la colonización del huésped. Entre ellos se incluyen adhesinas , invasinas y factores antifagocíticos . Los flagelos bacterianos que proporcionan motilidad se incluyen entre estos factores de virulencia. ^{[ 5 ]}
• Estos factores, entre los que se incluyen toxinas , hemolisinas y proteasas , causan daños al huésped.

Las bacterias producen diversas adhesinas, entre ellas el ácido lipoteicoico , las adhesinas autotransportadoras triméricas y una amplia variedad de otras proteínas de superficie para adherirse al tejido del huésped.

Las cápsulas, compuestas de carbohidratos, forman parte de la estructura externa de muchas células bacterianas, incluida la Neisseria meningitidis . Estas cápsulas desempeñan un papel importante en la evasión inmunitaria, ya que inhiben la fagocitosis , además de proteger a las bacterias fuera del huésped.

Otro grupo de factores de virulencia que poseen las bacterias son las proteasas de inmunoglobulina (Ig) . Las inmunoglobulinas son anticuerpos que los huéspedes expresan y secretan en respuesta a una infección. Estas inmunoglobulinas desempeñan un papel fundamental en la destrucción del patógeno mediante mecanismos como la opsonización . Algunas bacterias, como Streptococcus pyogenes , son capaces de degradar las inmunoglobulinas del huésped mediante proteasas.

Los virus también poseen factores de virulencia notables. La investigación experimental, por ejemplo, suele centrarse en crear entornos que aíslen e identifiquen la función de los " genes de virulencia específicos de nicho ". Estos genes realizan tareas específicas en tejidos o lugares específicos y en momentos determinados; la suma total de los genes específicos de nicho constituye la virulencia del virus . Los genes característicos de este concepto son aquellos que controlan la latencia en algunos virus, como el herpes. El gammaherpesvirus murino 68 (γHV68) y los herpesvirus humanos dependen de un subconjunto de genes que les permite mantener una infección crónica al reactivarse cuando se cumplen ciertas condiciones ambientales. Si bien no son esenciales para las fases líticas del virus, estos genes de latencia son importantes para promover la infección crónica y la replicación continua en los individuos infectados. ^{[ 6 ]}

Algunas bacterias, como Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa , producen diversas enzimas que dañan los tejidos del huésped. Estas enzimas incluyen la hialuronidasa , que degrada el ácido hialurónico , un componente del tejido conectivo ; diversas proteasas y lipasas ; las DNasas , que degradan el ADN; y las hemolisinas , que degradan diversas células del huésped, incluidos los glóbulos rojos.

Un grupo importante de factores de virulencia son las proteínas que controlan los niveles de activación de las GTPasas . Actúan de dos maneras. Una es actuando como factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) o proteína activadora de GTPasa (GAP) , adoptando una estructura similar a la de una proteína celular eucariota. La otra es modificando covalentemente la propia GTPasa. El primer mecanismo es reversible; muchas bacterias, como Salmonella, poseen dos proteínas para activar y desactivar las GTPasas. El otro proceso es irreversible, mediante el uso de toxinas que alteran completamente la GTPasa objetivo e inhiben o anulan la expresión génica.

Un ejemplo de factor de virulencia bacteriana que actúa como una proteína eucariota es la proteína SopE de Salmonella, que actúa como un GEF, activando la GTPasa para generar más GTP. No modifica nada, pero acelera el proceso normal de internalización celular, facilitando así la colonización de la célula huésped por la bacteria.

La proteína YopT ( proteína externa T de Yersinia ), proveniente de Yersinia, es un ejemplo de modificación del huésped. Modifica la escisión proteolítica del extremo carboxilo de RhoA, liberando así a RhoA de la membrana. La localización anómala de RhoA impide el funcionamiento de los efectores posteriores.

Una categoría importante de factores de virulencia son las toxinas bacterianas. Estas se dividen en dos grupos: endotoxinas y exotoxinas . ^{[ 4 ]}

Ejemplos de factores de virulencia para Staphylococcus aureus son hialuronidasa , proteasa , coagulasa , lipasas , desoxirribonucleasas y enterotoxinas . Ejemplos para Streptococcus pyogenes son proteína M , ácido lipoteicoico , cápsula de ácido hialurónico , enzimas destructivas (incluyendo estreptoquinasa , estreptodornasa e hialuronidasa ) y exotoxinas (incluyendo estreptolisina ). Ejemplos para Listeria monocytogenes incluyen internalina A, internalina B, listeriolisina O y actA, todas las cuales se utilizan para ayudar a colonizar al huésped. Ejemplos para Yersinia pestis son una forma alterada de lipopolisacárido, sistema de secreción tipo tres y patogenicidad YopE y YopJ. El péptido citolítico Candidalisina se produce durante la formación de hifas por Candida albicans ; es un ejemplo de un factor de virulencia de un hongo. Otros factores de virulencia incluyen factores necesarios para la formación de biopelículas (por ejemplo, sortasas ) e integrinas (por ejemplo, beta-1 y 3). ^{[ 7 ]}

En patógenos entéricos como Salmonella y E. coli, la proteína de membrana IgaA regula el sistema de fosforilación Rcs, que modula factores de virulencia como la síntesis de la cápsula, la formación de biopelículas y la motilidad.

Se han propuesto estrategias para atacar los factores de virulencia y los genes que los codifican. ^{[ 8 ]} Entre las moléculas pequeñas que se investigan por su capacidad para inhibir los factores de virulencia y su expresión se incluyen los alcaloides , ^{[ 9 ]} los flavonoides , ^{[ 10 ]} y los péptidos . ^{[ 11 ]} Se realizan estudios experimentales para caracterizar patógenos bacterianos específicos e identificar sus factores de virulencia específicos. Los científicos intentan comprender mejor estos factores de virulencia mediante su identificación y análisis para entender mejor el proceso infeccioso, con la esperanza de que eventualmente se puedan producir nuevas técnicas de diagnóstico, compuestos antimicrobianos específicos y vacunas o toxoides eficaces para tratar y prevenir la infección. Hay tres formas experimentales generales para identificar los factores de virulencia: bioquímica, inmunológica y genética. En general, el enfoque genético es la forma más extensa de identificar los factores de virulencia bacterianos. El ADN bacteriano puede alterarse, pasando de ser patógeno a no patógeno; se pueden introducir mutaciones aleatorias en su genoma; se pueden identificar y mutar genes específicos que codifican productos de membrana o de secreción; y se pueden identificar genes que regulan los genes de virulencia.

Se han utilizado experimentos con Yersinia pseudotuberculosis para modificar el fenotipo de virulencia de bacterias no patógenas, transformándolas en patógenas. Mediante la transferencia horizontal de genes, es posible transferir un clon del ADN de Yersinia a una cepa no patógena de E. coli para que exprese el factor de virulencia patógeno. La mutagénesis del ADN bacteriano mediante transposones , elementos de ADN insertados aleatoriamente, es otra técnica experimental muy utilizada por los científicos. Estos transposones portan un marcador que puede identificarse dentro del ADN. Al insertarse aleatoriamente, el transposón puede ubicarse junto a un factor de virulencia o en medio de un gen que lo codifica, lo que detiene su expresión. De esta manera, los científicos pueden crear una biblioteca de genes utilizando estos marcadores y encontrar fácilmente los genes responsables del factor de virulencia.

• Superfamilia de Resistencia-Nodulación-División Celular (RND)
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