PQBP1

La proteína de unión a poliglutamina 1 (PQBP1) es una proteína que en humanos está codificada por el gen PQBP1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La proteína de unión a poliglutamina-1 (PQBP1), identificada como una proteína de unión a la secuencia del tracto de poliglutamina, ^{[ 5 ] [ 7 ]} es una proteína conservada evolutivamente ^{[ 8 ]} que se expresa en diversos tejidos, incluidos cerebros en desarrollo ^{[ 9 ]} y adultos ^{[ 7 ]} o tejidos mesodérmicos. ^{[ 10 ]} En las células, PQBP1 se localiza predominantemente en el núcleo ^{[ 7 ] [ 11 ]} , pero también en el citoplasma dependiendo del tipo celular ^{[ 12 ]} y las condiciones de estrés. ^{[ 13 ]} Recientemente se ha descubierto que PQBP1 desempeña un papel en la respuesta inmune innata de las células dendríticas. ^{[ 14 ]}

Cabe señalar que PQBP1 no tiene ninguna relación con QBP1, un péptido sintético artificial.

PQBP1 es una proteína nuclear de unión a poliglutamina que contiene un dominio WW . ^{[ 7 ] [ 15 ]}

Las funciones moleculares de PQBP1 se encuentran principalmente en el empalme de ARNm ^{[ 16 ] [ 17 ]} y la transcripción. ^{[ 11 ] [ 18 ]} PQBP1 interactúa con proteínas de empalme ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} y proteínas de unión a ARN. ^{[ 23 ] [ 24 ]} La deficiencia de PQBP1 afecta críticamente el empalme de ARNm de genes relacionados con el ciclo celular y la sinapsis. ^{[ 16 ]} Resultados recientes indicaron la implicación de PQBP1 en el metabolismo del ARN citoplasmático ^{[ 25 ]} y la elongación de la traducción de proteínas a partir de ARNm. ^{[ 26 ]} La investigación también parece sugerir que PQBP1 también juega un papel en el sistema inmunitario innato como un adaptador necesario para la respuesta innata mediada por cGAS a lentivirus como el VIH1 . Esta respuesta dependiente de PQBP-1 inicia un sensor que detecta el ADN lentiviral. ^{[ 27 ]}

Se sabe que las mutaciones en el gen PQBP1, que codifica esta proteína, causan discapacidad intelectual ligada al cromosoma X (XLID) , comúnmente conocida como síndrome de Renpenning . ^{[ 28 ]} Estudios recientes indican que la interacción de PQBP-1 con TXNL4A está ausente en pacientes con mutaciones de cambio de marco que causan el síndrome de Renpenning. PQBP-1 parece facilitar la importación nuclear de TXNL4A, sin embargo, la función biológica de esa interacción requiere más investigación. ^{[ 29 ]} Las personas que sufren estas discapacidades comparten un conjunto común de síntomas que incluyen: microcefalia, estatura reducida y desarrollo intelectual deficiente. ^{[ 30 ]} Se han identificado 11 tipos de mutaciones, pero las más comunes son las mutaciones de cambio de marco. ^{[ 28 ] [ 31 ]} Otras XLID sindrómicas como el síndrome de Golabi-Ito-Hall y pacientes con discapacidad intelectual no sindrómica también se asociaron con mutaciones en el gen PQBP1 . ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

La ataxina-1 mutante y la huntingtina , proteínas de la enfermedad de la ataxia espinocerebelosa tipo 1 y la enfermedad de Huntington respectivamente, interactúan con PQBP1 y alteran las funciones de PQBP1. ^{[ 11 ] [ 35 ]} Además, investigaciones recientes revelaron roles patológicos de PQBP1 en neuronas ^{[ 36 ]} y microglía ^{[ 12 ]} bajo neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer y tauopatía. La fosforilación de SRRM2 detectada en neuronas en la etapa temprana de la patología de la enfermedad de Alzheimer ^{[ 37 ]} conduce a la reducción de SRRM2, una proteína andamio para moléculas relacionadas con el metabolismo del ARN en el núcleo, lo que causa la reducción de PQBP1 en el núcleo y discapacidad intelectual adquirida. ^{[ 36 ]} Se demostró que PQBP1 es un receptor intracelular para el VIH-1 en células dendríticas ^{[ 38 ]} para el sistema inmunitario innato . Estudios recientes indican que PQBP1 reconoce cápsides intactas de partículas de VIH-1. Interactúa con estas cápsides a través de su extremo amino, y cuando la cápside se desensambla, desencadena el reclutamiento de cGAS dependiente de PQBP-1. Esto es crucial para activar el sensor que detecta el ADN del VIH-1 tan pronto como se inicia la síntesis. ^{[ 27 ]} De manera similar, PQBP1 funciona como un receptor intracelular para las proteínas tau y desencadena la inflamación cerebral. ^{[ 12 ]}

Se generaron modelos de ratón con silenciamiento génico y eliminación condicional, y mostraron deterioro cognitivo y microcefalia. ^{[ 39 ] [ 16 ]} Los ratones KD poseen un transgén que expresa ARN de doble cadena de 498 pb que se escinde endógenamente a siRNA suprimiendo PQBP1 de manera eficiente, y no mostraron anomalías del desarrollo evidentes. ^{[ 39 ]} Otro modelo de silenciamiento génico del gen en neuronas primarias de embriones de ratón reveló una disminución en la eficiencia del empalme y resultó en patrones anormales de gastrulación y neuralización. ^{[ 10 ]}

También se generaron modelos de Drosophila de subexpresión y sobreexpresión. ^{[ 40 ] [ 41 ]} El modelo hipomorfo de Drosophila reveló la función molecular de PQBP1 en la adquisición del aprendizaje mediada por la disminución de la expresión de ARNm y proteína de la subunidad NR1 del receptor NMDA. ^{[ 40 ]} La investigación indica que para funcionar adecuadamente, la proteína debe expresarse dentro de un rango crítico. ^{[ 42 ] [ 10 ]}

• Localización del gen humano PQBP1 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano PQBP1 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O60828 (proteína de unión a poliglutamina 1) en el PDBe-KB .