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PPAP2B

La fosfohidrolasa de fosfato lipídico 3 (LPP3) , también conocida como fosfatasa de fosfolípidos 3 (PLPP3) y fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2B (PAP-2b o PPAP2B), es una enz...

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La fosfohidrolasa de fosfato lipídico 3 (LPP3) , también conocida como fosfatasa de fosfolípidos 3 (PLPP3) y fosfatasa de ácido fosfatídico tipo 2B (PAP-2b o PPAP2B), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PPAP2B en el cromosoma 1. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares. [ 8 ] La LPP3 es una glicoproteína de superficie celular que hidroliza el ácido lisofosfatídico (LPA) extracelular y el ácido fosfatídico de cadena corta. [ 9 ] Su función le permite regular el desarrollo vascular y embrionario al inhibir la señalización de LPA, que está asociada con una amplia gama de enfermedades humanas, incluyendo enfermedades cardiovasculares y cáncer , así como defectos del desarrollo. [ 10 ] El gen PPAP2B también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 11 ]

Estructura

Gene

El gen PPAP2B se encuentra en el cromosoma 1 en la banda 1p32.2 e incluye 6 exones . [ 6 ]

Proteína

LPP3 es un miembro de la familia de fosfoesterasas relacionadas con PAP. [ 7 ] Es una PAP de actividad tipo 2, que se localiza en la membrana plasmática y es una de las cuatro isoformas conocidas de LPP . Como proteína de membrana integral , LPP3 contiene seis dominios transmembrana hidrofóbicos y un sitio catalítico hidrofílico compuesto por tres dominios conservados. [ 12 ] [ 13 ] Se propone que un dominio catalítico se une al sustrato , mientras que los otros dos contribuyen a la desfosforilación del mismo. El sitio catalítico generalmente se orienta hacia la matriz extracelular cuando se encuentra en la membrana celular y hacia el lumen cuando se encuentra en membranas intracelulares. Esta proteína puede formar homo- y hetero- oligómeros . [ 13 ]

Función

Esta proteína es una glicoproteína de membrana localizada en la membrana plasmática celular . Se ha demostrado que hidroliza activamente el ácido lisofosfatídico (LPA) extracelular y el ácido fosfatídico de cadena corta . [5] Como inhibidor de LPA, se sabe que PPAP2B suprime la señalización celular mediada por el receptor de LPA, que está asociada con la activación de células vasculares y sanguíneas y la migración y proliferación de células epiteliales . [ 14 ] [ 15 ] En respuesta a la aterosclerosis dinámicaEn flujos relevantes, PPAP2B puede promover un fenotipo antiinflamatorio mediante la inhibición de la señalización de LPA y mantener la integridad vascular de la monocapa endotelial. Esta expresión de PPAP2B sensible al flujo es inhibida por el microARN-92a y activada por el factor de transcripción KLF2 . [ 16 ] Además de la señalización mediada por el receptor de LPA, PPAP2B también está asociada con la señalización Wnt , funcionando en el desarrollo embrionario para la correcta formación de tejidos importantes como el hueso, el corazón y el músculo. El fenotipo de duplicación del eje en ratones que carecen globalmente de PPAP2B se asemeja al observado en animales con señalización Wnt alterada. [ 17 ] Además, la transcripción de TCF/LEF mediada por la señalización Wnt a través de β-catenina está regulada positivamente en células madre embrionarias nulas para PPAP2B , lo que implica a LPP3 como un regulador negativo de la vía Wnt. [ 18 ]

Importancia clínica

Debido al papel regulador de LPP3 en el desarrollo vascular y embrionario , la inactivación de esta proteína puede contribuir a enfermedades cardiovasculares y complicaciones del desarrollo. Por ejemplo, la inactivación inducible de LPP3 en células endoteliales y hematopoyéticas conduce a la aterosclerosis debido a la acumulación de LPA en placas humanas. [ 10 ] [ 19 ] Asimismo, los niveles plasmáticos de LPA están significativamente elevados en pacientes con síndromes coronarios agudos . [ 20 ] Además, se observó que los niveles reducidos de LPP3 endotelial se asocian con alteraciones en el flujo y la mecanorregulación en los vasos sanguíneos. [ 16 ] Durante el desarrollo embrionario en ratones, la inactivación de LPP3 produce letalidad temprana, en parte debido a la falla del desarrollo vascular extraembrionario. [ 17 ] La activación anormal de la señalización de LPA también se ha implicado en el cáncer, los trastornos fibróticos y el síndrome metabólico (que incluye resistencia a la insulina ). [ 21 ] [ 22 ]

Marcador clínico

En humanos, PPAP2B surgió como uno de los 13 nuevos loci asociados con la enfermedad de las arterias coronarias mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). [ 23 ] [ 24 ] Esta predicción parece ser independiente de los factores de riesgo tradicionales para la enfermedad cardiovascular, como los niveles altos de colesterol, la presión arterial alta, la obesidad, el tabaquismo y la diabetes mellitus .

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen PPAP2B, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 11 ]

En conjunto, estos hallazgos también sugieren que PPAP2B y LPA pueden desempeñar un papel en la predicción y detección de la enfermedad de las arterias coronarias para su prevención temprana. [ 14 ]

Interacciones

Mapa interactivo de la ruta

LPP3 participa en interacciones dentro de las vías de síntesis de triacilgliceroles y metabolismo de esfingolípidos .

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000162407 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000028517 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Kai M, Wada I, Imai Si, Sakane F, Kanoh H (septiembre de 1997). "Clonación y caracterización de dos isoenzimas humanas de la fosfatasa del ácido fosfatídico independiente de Mg2+" . The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(39): 24572–8 . doi : 10.1074/jbc.272.39.24572 . PMID 9305923 . 
  6. 1 2 "Gen Entrez: PPAP2B fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2B" .
  7. 1 2 "PLPP3 - Fosfolípido fosfatasa 3 - Homo sapiens (Humano) - Gen y proteína PLPP3" . www.uniprot.org . Consultado el 17 de agosto de 2016 .
  8. ↑ "BioGPS - tu sistema de portal genético" . biogps.org . Consultado el 17 de agosto de 2016 .
  9. ↑ Ishikawa T, Kai M, Wada I, Kanoh H (abril de 2000). "Actividades de la superficie celular de la fosfatasa del ácido fosfatídico humana tipo 2b" . Journal of Biochemistry . 127 (4): 645– 51. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022652 . PMID 10739957 . 
  10. 1 2 Yung YC, Stoddard NC, Chun J (julio de 2014). "Señalización del receptor LPA: farmacología, fisiología y fisiopatología" . Journal of Lipid Research . 55 (7): 1192– 214. doi : 10.1194/jlr.R046458 . PMC 4076099. PMID 24643338 .  
  11. 1 2 Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad coronaria y el beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria" . Lancet . 385 (9984): 2264–71 . doi : 10.1016/S0140-6736(14 ) 61730-X . PMC 4608367. PMID 25748612 .  
  12. ↑ Roberts R, Sciorra VA, Morris AJ (agosto de 1998). "Fosfohidrolasas de ácido fosfatídico tipo 2 humanas. Especificidad de sustrato de las enzimas tipo 2a, 2b y 2c y actividad en la superficie celular de la isoforma 2a" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (34): 22059–67 . doi : 10.1074/jbc.273.34.22059 . PMID 9705349 . 
  13. 1 2 Long JS, Pyne NJ, Pyne S (abril de 2008). "Las fosfatasas de fosfato lipídico forman homo- y hetero-oligómeros: competencia catalítica, distribución subcelular y función" (PDF) . The Biochemical Journal . 411 (2): 371– 7. doi : 10.1042/BJ20071607 . PMID 18215144 . 
  14. 1 2 Ren H, Panchatcharam M, Mueller P, Escalante-Alcalde D, Morris AJ, Smyth SS (enero de 2013). "Fosfatasa de fosfato lipídico (LPP3) y desarrollo vascular" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1831 ( 1): 126– 32. doi : 10.1016/j.bbalip.2012.07.012 . PMC 3683602. PMID 22835522 .  
  15. ↑ English D, Kovala AT, Welch Z, Harvey KA, Siddiqui RA, Brindley DN, Garcia JG (diciembre de 1999). "Inducción de la quimiotaxis de células endoteliales por esfingosina 1-fosfato y estabilización de la función de barrera de la monocapa endotelial por ácido lisofosfatídico, mediadores potenciales de la angiogénesis hematopoyética". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 8 (6): 627– 34. doi : 10.1089/152581699319795 . PMID 10645770 . 
  16. ^ Wu C, Huang RT, Kuo CH, Kumar S, Kim CW, Lin YC, Chen YJ, Birukova A, Birukov KG, Dulin NO, Civelek M, Lusis AJ, Loyer X, Tedgui A, Dai G, Jo H, Fang Y (julio de 2015). "PPAP2B mecanosensible regula las respuestas endoteliales a fuerzas hemodinámicas aterorelevantes" . Investigación de circulación . 117 (4): e41–53. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.117.306457 . PMC 4522239 . PMID 26034042 .  
  17. 1 2 Escalante-Alcalde D, Hernandez L, Le Stunff H, Maeda R, Lee HS, Sciorra VA, Daar I, Spiegel S, Morris AJ, Stewart CL (octubre de 2003). "La fosfatasa lipídica LPP3 regula la vasculogénesis extraembrionaria y el patrón del eje" . Development . 130 (19): 4623–37 . doi : 10.1242/dev.00635 . PMID 12925589 . 
  18. ↑ Arnold SJ, Stappert J, Bauer A, Kispert A, Herrmann BG, Kemler R (marzo de 2000). "Brachyury es un gen diana de la vía de señalización Wnt/beta-catenina" . Mechanisms of Development . 91 ( 1–2 ): 249–58 . doi : 10.1016/s0925-4773(99)00309-3 . PMID 10704849. S2CID 8394480 .  
  19. ↑ Siess W, Zangl KJ, Essler M, Bauer M, Brandl R, Corrinth C, Bittman R, Tigyi G, Aepfelbacher M (junio de 1999). "El ácido lisofosfatídico media la activación rápida de plaquetas y células endoteliales por lipoproteínas de baja densidad ligeramente oxidadas y se acumula en lesiones ateroscleróticas humanas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (12): 6931– 6. Bibcode : 1999PNAS...96.6931S . doi : 10.1073/pnas.96.12.6931 . PMC 22019. PMID 10359816 .  
  20. ↑ Kurano M, Suzuki A, Inoue A, Tokuhara Y, Kano K, Matsumoto H, Igarashi K, Ohkawa R, Nakamura K, Dohi T, Miyauchi K, Daida H, Tsukamoto K, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y (febrero de 2015). "Posible implicación de lisofosfolípidos menores en el aumento del ácido lisofosfatídico plasmático en el síndrome coronario agudo" . Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 35 (2): 463–70 . doi : 10.1161/ATVBAHA.114.304748 . PMID 25425621 . 
  21. ↑ Evans JF, Hutchinson JH (julio de 2010). "Viendo el futuro de los objetivos farmacológicos lipídicos bioactivos". Nature Chemical Biology . 6 (7): 476– 9. doi : 10.1038/nchembio.394 . PMID 20559310 . 
  22. ↑ Schober A, Siess W (octubre de 2012). " Ácido lisofosfatídico en enfermedades ateroscleróticas" . British Journal of Pharmacology . 167 (3): 465–82 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2012.02021.x . PMC 3449253. PMID 22568609 .  
  23. ↑ Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. (abril de 2011). " Análisis de asociación a gran escala identifica 13 nuevos loci de susceptibilidad para la enfermedad de las arterias coronarias" . Nature Genetics . 43 (4): 333–8 . doi : 10.1038/ng.784 . PMC 3119261. PMID 21378990 .   
  24. ^ Erbilgin A, Civelek M, Romanoski CE, Pan C, Hagopian R, Berliner JA, Lusis AJ (julio de 2013). "Identificación de genes candidatos a CAD en loci GWAS y su expresión en células vasculares" . Revista de investigación de lípidos . 54 (7): 1894– 905. doi : 10.1194/jlr.M037085 . PMC 3679391 . PMID 23667179 .  

Lecturas adicionales

  • Nanjundan M, Possmayer F (enero de 2003). "Fosfatasa de ácido fosfatídico pulmonar y fosfohidrolasa de fosfato lipídico". American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 284 (1): L1–23. doi : 10.1152/ajplung.00029.2002 . PMID 12471011 . 
  • Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (abril de 1996). "Un método de "doble adaptador" para la construcción mejorada de bibliotecas de secuenciación aleatoria". Analytical Biochemistry . 236 (1): 107–13 . doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 . 
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (septiembre de 1996). "Normalización y sustracción: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes" . Genome Research . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 . 
  • Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (abril de 1997). "Secuenciación de ADNc por concatenación a gran escala" . Genome Research . 7 (4): 353–8 . doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146. PMID 9110174 .  
  • Roberts R, Sciorra VA, Morris AJ (agosto de 1998). "Fosfohidrolasas de ácido fosfatídico tipo 2 humanas. Especificidad de sustrato de las enzimas tipo 2a, 2b y 2c y actividad en la superficie celular de la isoforma 2a" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (34): 22059–67 . doi : 10.1074/jbc.273.34.22059 . PMID 9705349 . 
  • Sciorra VA, Morris AJ (noviembre de 1999). "Las acciones secuenciales de la fosfolipasa D y la fosfohidrolasa del ácido fosfatídico 2b generan diglicérido en células de mamíferos" . Biología Molecular de la Célula . 10 (11): 3863–76 . doi : 10.1091/mbc.10.11.3863 . PMC 25685. PMID 10564277 .  
  • Ishikawa T, Kai M, Wada I, Kanoh H (abril de 2000). "Actividades de la superficie celular de la fosfatasa del ácido fosfatídico humana tipo 2b" . Journal of Biochemistry . 127 (4): 645– 51. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a022652 . PMID 10739957 . 
  • Humtsoe JO, Feng S, Thakker GD, Yang J, Hong J, Wary KK (abril de 2003). "Regulación de las interacciones célula-célula por la fosfatasa del ácido fosfatídico 2b/VCIP" . The EMBO Journal . 22 (7): 1539– 54. doi : 10.1093/emboj/cdg165 . PMC 152909. PMID 12660161 .  
  • Burnett C, Howard K (agosto de 2003). "Las isoformas de la fosfatasa de fosfato lipídico de la mosca y de los mamíferos difieren en su actividad tanto in vitro como in vivo" . EMBO Reports . 4 (8): 793–9 . doi : 10.1038/sj.embor.embor900 . PMC 1326340. PMID 12856002 .  
  • Burnett C, Makridou P, Hewlett L, Howard K (enero de 2004). "Las fosfatasas de fosfato lipídico se dimerizan, pero esta interacción no es necesaria para la actividad in vivo" . BMC Biochemistry . 5 :2. doi : 10.1186/1471-2091-5-2 . PMC 319698. PMID 14725715 .  
  • Kai M, Sakane F, Jia YJ, Imai S, Yasuda S, Kanoh H (noviembre de 2006). "Las fosfatasas de fosfato lipídico 1 y 3 se localizan en balsas lipídicas distintas" . Journal of Biochemistry . 140 (5): 677– 86. doi : 10.1093/jb/mvj195 . PMID 17005594 . 
  • Mechtcheriakova D, Wlachos A, Sobanov J, Bornancin F, Zlabinger G, Baumruker T, Billich A (junio de 2007). "El fosfato FTY720 es desfosforilado por la fosfatasa de fosfato lipídico 3" . FEBS Letters . 581 (16): 3063–8 . doi : 10.1016/j.febslet.2007.05.069 . PMID 17555747 .