lipasa de triglicéridos del tejido adiposo

La lipasa de triglicéridos adiposos , también conocida como proteína 2 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a la patatina y ATGL , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PNPLA2 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} La ATGL cataliza la primera reacción de la lipólisis , ^{[ 8 ]} donde los triacilgliceroles se hidrolizan a diacilgliceroles . ^{[ 9 ]}

ATGL tiene una especificidad de sustrato muy alta para los triacilgliceroles. ^{[ 10 ]} Contiene una díada catalítica que utiliza serina - ácido aspártico . ^{[ 9 ]}

La ATGL cataliza la primera reacción de la lipólisis . ^{[ 8 ]} Hidrólisis de los triacilgliceroles a diacilgliceroles ^{[ 9 ]} atacando el ácido graso unido al carbono-3 del glicerol .

ATGL actúa como un mecanismo de control de la lipólisis, ya que las variaciones en la concentración de diacilglicerol afectan a las enzimas en las etapas posteriores de la lipólisis. ^{[ 11 ]}

Los defectos en ATGL pueden causar problemas en la lipólisis, lo que lleva a la enfermedad de almacenamiento de lípidos neutros . ^{[ 12 ]} Como los triacilgliceroles no se hidrolizan a diacilgliceroles, se produce una acumulación de gotas de triacilgliceroles en los granulocitos . ^{[ 12 ]}

La ATGL está regulada por la insulina y tiene una estructura similar a la de la adiponutrina, una proteína regulada por la nutrición. Cuando hay deficiencia de insulina, aumenta la expresión de la proteína ATGL. Dado que los triglicéridos del tejido adiposo constituyen una importante forma de almacenamiento de energía, el estudio de cómo la regulación y la desregulación de la ATGL pueden provocar problemas potenciales contribuirá a comprender mejor la fisiopatología de los trastornos metabólicos. ^{[ 13 ]} La ATGL es también la enzima clave para mantener el equilibrio entre la movilización y el almacenamiento de lípidos. La degradación lipolítica catalizada por la ATGL influye en funciones reguladoras como la muerte celular, el crecimiento, la señalización, el metabolismo y la expresión génica. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Deben existir mecanismos establecidos para mantener el equilibrio entre el almacenamiento y la liberación de energía; una desregulación en este equilibrio resulta en un trastorno metabólico, siendo la diabetes uno de los principales. ^{[ 13 ]} La lipasa de triglicéridos del tejido adiposo (ATGL) puede activarse a través de dos vías diferentes: transcripcionalmente y mediante modificación postraduccional. A través de la vía transcripcional, el receptor beta-adrenérgico, que puede formar un complejo con un agonista como la epinefrina, da como resultado la activación de la vía de transducción de señales de la lipasa de triglicéridos del tejido adiposo (ATGL). La vía alternativa es a través de una modificación postraduccional, específicamente la fosforilación de un residuo de serina 406 ubicado en la enzima por una quinasa conocida como proteína quinasa activada por AMP (AMPK). ^{[ 16 ]} Además, las concentraciones de ATGL se regulan a través del eje del complejo de ligasa SACM1L—PtdIns4P—E3 . El ayuno y las bajas concentraciones de glucosa asociadas provocan la translocación de SACM1L al aparato de Golgi , donde SACM1L desfosforila los lípidos de la membrana del Golgi, PtdIns4P, a PtdIns. Dado que PtdIns4P estabiliza el complejo de la ligasa E3, los niveles más bajos de PtdIns4P conducen a la degradación de dicho complejo y, por lo tanto, a una menor ubiquitinación de ATGL para su degradación proteosómica , lo que finalmente aumenta los niveles de ATGL y la lipólisis mediada por ATGL . ^{[ 17 ]}

La insulina es una hormona que regula la enzima ATGL; la inhibe, favoreciendo el almacenamiento de lípidos sobre la lipólisis. ^{[ 13 ]} Una vía de inhibición de ATGL en presencia de insulina es la activación de SIRT1, que inhibe FoxO1. ^{[ 16 ] [ 18 ]} Específicamente, la desacetilación impide que FoxO1 se localice en el núcleo de los adipocitos. ^{[ 16 ] [ 19 ]}

La regulación positiva de la lipasa de triglicéridos del tejido adiposo (ATGL) se logró con éxito mediante la inhibición de la fosfatidilinositol 4-quinasa beta (PI4KB), una enzima que fosforila los lípidos de la membrana del Golgi, PtdIns, a PtdIns4P. Dado que PtdIns4P estabiliza el complejo de la ligasa E3, que a su vez uniquitina la ATGL para su degradación proteosómica, niveles más bajos de PtdIns4P conducen a niveles más altos de ATGL. Se demostró que la regulación positiva de ATGL aumenta la lipólisis de los triglicéridos tisulares y mejora la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH). ^{[ 17 ]} Por lo tanto, los inhibidores de PI4KB se han administrado con éxito como tratamiento para la MASH . ^{[ 17 ]}

• Localización del genoma humano PNPLA2 y página de detalles del gen PNPLA2 en el navegador genómico de UCSC .