PLGA

PLGA , PLG o ácido poli(láctico- co- glicólico) ( CAS : 26780-50-7 ) es un copolímero biodegradable y biocompatible de ácido láctico y glicólico ampliamente utilizado en dispositivos biomédicos y materiales de ingeniería de tejidos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). ^{[ 1 ]} El PLGA se sintetiza mediante la copolimerización por apertura de anillo de dos monómeros diferentes : glicólido y lactida , los dímeros cíclicos (1,4-dioxano-2,5-dionas) del ácido glicólico y el ácido láctico , respectivamente. ^{[ 2 ]} El polímero ha surgido como plataforma para sistemas avanzados de administración de fármacos, incluidas las nanopartículas, debido a su comportamiento de degradación ajustable y su capacidad para encapsular diferentes agentes terapéuticos. ^{[ 3 ]} Investigaciones recientes destacan su creciente papel en la medicina de precisión y las terapias dirigidas, específicamente en el tratamiento del cáncer y las aplicaciones de liberación controlada. ^{[ 4 ]}

El PLGA se sintetiza típicamente mediante polimerización por apertura de anillo de los dímeros cíclicos lactida y glicólido, un método ampliamente utilizado porque permite un mejor control sobre el peso molecular y la composición del copolímero que los métodos de condensación directa. ^{[ 2 ]} Otros informes muestran la policondensación directa de ácido láctico y ácido glicólico como otro método, pero este enfoque produce un material de menor peso molecular y es menos adecuado para producir grados de PLGA controlados y de alto rendimiento. Los catalizadores comunes incluyen 2-etilhexanoato de estaño(II) y catalizadores organometálicos relacionados, que se utilizan ampliamente en la polimerización en estado fundido debido a su actividad y disponibilidad práctica. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Dependiendo de la proporción de lactida a glicólido utilizada para la polimerización, se pueden obtener diferentes formas de PLGA: estas se identifican generalmente en función de la relación molar de los monómeros utilizados (por ejemplo, PLGA 75:25 identifica un copolímero cuya composición es 75 % de ácido láctico y 25 % de ácido glicólico). La cristalinidad de los PLGA variará desde totalmente amorfa hasta totalmente cristalina dependiendo de la estructura de bloques y la relación molar. El PLGA suele presentar una temperatura de transición vítrea en el rango de 40-60 °C. ^{[ 7 ]} El PLGA se puede disolver en una amplia gama de disolventes , dependiendo de su composición. Los polímeros con mayor contenido de lactida se pueden disolver utilizando disolventes clorados , mientras que los materiales con mayor contenido de glicólido requerirán el uso de disolventes fluorados como el HFIP . ^{[ 8 ]}

El PLGA se hidroliza en el cuerpo para producir los monómeros originales: ácido láctico y ácido glicólico. Estos dos monómeros, en condiciones fisiológicas normales, son subproductos de diversas vías metabólicas del cuerpo. El ácido láctico se metaboliza en el ciclo del ácido tricarboxílico y se elimina a través del dióxido de carbono y el agua . El ácido glicólico se metaboliza de la misma manera y también se excreta por el riñón. ^{[ 9 ]} El cuerpo también puede metabolizar los dos monómeros, lo que en el caso del ácido glicólico produce pequeñas cantidades de ácido oxálico tóxico , aunque las cantidades producidas en aplicaciones típicas son minúsculas y existe una toxicidad sistémica mínima asociada con el uso de PLGA en aplicaciones de biomateriales . ^{[ 10 ]}

La degradación del PLGA se rige principalmente por la erosión volumétrica en lugar de la erosión superficial, específicamente en microesferas e implantes. La penetración de agua a través de la matriz polimérica en estos sistemas produce una hidrólisis homogénea de sus enlaces éster, lo que conduce a una disminución progresiva del peso molecular antes de que se produzca una pérdida de masa significativa. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que el tiempo requerido para la degradación del PLGA está relacionado con la proporción de monómeros utilizada en la producción: cuanto mayor sea el contenido de unidades de glicólido, menor será el tiempo requerido para la degradación en comparación con los materiales predominantemente de lactida. Una excepción a esta regla es el copolímero con una proporción de monómeros de 50:50 que exhibe la degradación más rápida (alrededor de dos meses). Además, los polímeros que están terminados con ésteres (a diferencia del ácido carboxílico libre ) demuestran vidas medias de degradación más largas. ^{[ 10 ]} Esta flexibilidad en la degradación lo ha hecho conveniente para la fabricación de muchos dispositivos médicos , tales como injertos , suturas , implantes , dispositivos protésicos , películas de sellado quirúrgico, micro y nanopartículas . ^{[ 12 ]}

El comportamiento de degradación también está influenciado por factores como la composición del polímero, el peso molecular, el pH, la fuerza iónica, etc. ^{[ 11 ]} Este proceso suele ir acompañado de la formación de un entorno ácido dentro de la matriz polimérica debido a la acumulación de productos de degradación de ácido láctico y glicólico, lo que puede acelerar aún más la degradación autocatalítica. La difusión limitada de subproductos ácidos puede conducir a gradientes de pH localizados y degradación heterogénea dentro de sistemas PLGA más grandes. ^{[ 13 ]} Estos efectos son relevantes para las aplicaciones de administración de fármacos, lo que resulta en impactos en la estabilidad y la cinética de liberación del fármaco. ^{[ 8 ]}

En general, el PLGA se considera bastante biocompatible. Su alta biocompatibilidad se debe a su composición, resultado de la fermentación de azúcares mediante ácido láctico y glicólico, lo que lo hace ecológico y menos reactivo en el organismo. ^{[ 14 ]} El PLGA también se degrada en productos no tóxicos y no reactivos, lo que lo hace muy útil para diversas aplicaciones médicas y farmacéuticas.

La biocompatibilidad del PLGA se ha probado tanto in vivo como in vitro. ^{[ 15 ]} La biocompatibilidad de este polímero generalmente se determina por los productos en los que se degrada, así como por la velocidad de degradación en productos de degradación. La degradación del PLGA se produce mediante una enzima conocida como esterasa , que forma ácido láctico y ácido glicólico. Estos ácidos luego participan en el ciclo de Krebs para degradarse como dióxido de carbono ( CO ₂ ) y agua ( H ₂ O ). ^{[ 16 ]} Estos subproductos se eliminan del cuerpo a través de la respiración celular y el proceso digestivo.

Si bien los subproductos generalmente no se acumulan en el cuerpo, existen casos en los que estos subproductos (ácido láctico y ácido glicólico) pueden ser peligrosos para el organismo cuando se acumulan en altas concentraciones locales. ^{[ 17 ]} También pueden quedar pequeños fragmentos de los polímeros a medida que estos se degradan, lo que provoca una respuesta inmunitaria por parte de los macrófagos . Estos efectos adversos pueden reducirse utilizando concentraciones más bajas del polímero, de modo que se libere de forma natural en todo el cuerpo.

Otro aspecto a considerar respecto a la biocompatibilidad del PLGA es la ubicación del polímero en el cuerpo. Existen diferentes respuestas inmunitarias que el cuerpo puede tener dependiendo de dónde se coloque el polímero. Por ejemplo, en los sistemas de administración de fármacos (DDS), los implantes de PLGA y PLA con una gran superficie y un bajo volumen de inyección pueden aumentar la probabilidad de una respuesta inmunitaria a medida que los polímeros se degradan en el cuerpo. ^{[ 18 ]}

La biodegradación del PLGA lo hace útil para numerosas aplicaciones médicas. Por ejemplo, se pueden fabricar microesferas de PLGA con una proporción de lactida a glicólido de 75:25 que se degradan por erosión volumétrica, y la composición del polímero influye en el comportamiento de degradación. Esto permitiría que la degradación se produjera de manera uniforme en todo el polímero. ^{[ 8 ]}

El PLGA también se utiliza ampliamente en formas inyectables desarrolladas para tener sistemas de erosión. Esta forma se puede utilizar en Lupron Depot . Para lograr esto, el PLGA se disuelve con un solvente orgánico miscible en agua aprobado por la FDA para crear una solución o suspensión homogénea. Cuando se inyecta, el solvente se difunde en el medio acuoso circundante, lo que provoca que el PLGA precipite y forme un depósito sólido. El fármaco encapsulado se libera a medida que el polímero se degrada gradualmente. ^{[ 11 ] [ 19 ]} Sin embargo, un problema que puede ocurrir durante la inyección inicial es que el fármaco se libere rápidamente en lugar de gradualmente. ^{[ 19 ] [ 8 ]}

Algunos ejemplos específicos del uso de PLGA incluyen:

• Membrana de barrera sintética de Powerbone: Este dispositivo es una membrana sintética reabsorbible que actúa como alternativa al politetrafluoroetileno (PTFE), un polímero sintético que se usa frecuentemente en implantes dentales y otras aplicaciones. ^{[ 20 ]} La membrana de barrera sintética se utiliza específicamente en implantes dentales y para la regeneración tisular guiada (RTG), así como para la regeneración ósea guiada (ROG). ^{[ 21 ]} Algunas membranas son biodegradables, mientras que otras no lo son, y suelen estar asociadas a más complicaciones quirúrgicas. En general, estas membranas son importantes para proporcionar biocompatibilidad, bioseguridad, función de barrera y propiedades mecánicas al implante. También suelen ser bioactivas, promoviendo la regeneración de los tejidos alrededor del sitio de implantación.
• Lupron Depot: Este es un dispositivo de administración de fármacos que ayuda a tratar el cáncer de próstata y se ha utilizado para tratar otros tipos de cáncer similares. También se conoce como leuprorelina o leuprolida. El PLGA se utiliza como componente clave de este fármaco, en forma de micropartículas para administrar el fármaco en el cuerpo durante un período de 1 semana a 6 meses. ^{[ 22 ]} Este fármaco se utiliza normalmente como alternativa a la radioterapia y se considera bastante eficaz ya que reduce los niveles de testosterona en el cuerpo, ralentizando los efectos del cáncer. ^{[ 23 ]} Existen muchos efectos secundarios de este fármaco, incluyendo pérdida muscular, sofocos, fatiga, osteoporosis , crecimiento del tejido mamario y muchos otros.
• Administración profiláctica: Se refiere a la atención médica preventiva destinada a prevenir infecciones u otras enfermedades. Un ejemplo de administración profiláctica con PLGA es la del antibiótico vancomicina , que se inyecta habitualmente después de una cirugía cerebral para prevenir infecciones bacterianas, incluido Staphylococcus aureus . ^{[ 24 ]}
• Andamios dentales y regeneración ósea: El PLGA se ha utilizado en aplicaciones periodontales y dentales, específicamente en andamios y membranas de barrera para la regeneración ósea y tisular. ^{[ 25 ]}
• Inmunoterapia contra el cáncer: El PLGA se ha consolidado como una plataforma para modular el microambiente tumoral. Al encapsular o conjugar fármacos (por ejemplo, doxorrubicina ) con PLGA, los investigadores buscan superar la resistencia a los fármacos y minimizar la citotoxicidad en comparación con la liberación de fármacos libres. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

• Policaprolactona
• Poliglicólido
• Conjugados polímero-fármaco
• ácido poliláctico
• Poli-3-hidroxibutirato

• Contenido multimedia relacionado con PLGA en Wikimedia Commons