Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Quinasa dependiente de fosfoinosítido-1

En el campo de la bioquímica , PDPK1 se refiere a la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítido , una enzima codificada por el gen PDPK1 en humanos. [ 5 ] Está implicada...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

En el campo de la bioquímica , PDPK1 se refiere a la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítido , una enzima codificada por el gen PDPK1 en humanos. [ 5 ] Está implicada en el desarrollo y la progresión de los melanomas . [ 6 ]

Función

La PDPK1 es una quinasa maestra , crucial para la activación de AKT /PKB y muchas otras quinasas AGC, incluidas PKC , S6K y SGK . La PDPK1 desempeña un papel importante en las vías de señalización activadas por diversos factores de crecimiento y hormonas, incluida la señalización de la insulina .

Los ratones que carecen de PDPK1 mueren durante el desarrollo embrionario temprano, lo que indica que esta enzima es fundamental para transmitir las señales promotoras del crecimiento necesarias para el desarrollo normal de los mamíferos.

Los ratones deficientes en PDPK1 presentan una disminución de aproximadamente el 40 % en la masa corporal, una leve intolerancia a la glucosa y son resistentes al cáncer provocado por la hiperactivación de la vía PI3K (PTEN+/-). [ 7 ] [ 8 ]

La PDK1 vegetal desempeña un papel importante en la regulación del transporte de auxina mediado por PIN, y por lo tanto está involucrada en varios procesos de desarrollo, como el desarrollo embrionario, la formación de raíces laterales, la formación de patrones vasculares, la formación del gancho apical, el gravitropismo y el fototropismo. [ 9 ]

Etimología

PDPK1 significa proteína quinasa 1 dependiente de 3- fosfoinosítidos . PDPK1 funciona después de PI3K a través de la interacción de PDPK1 con fosfolípidos de membrana, incluidos fosfatidilinositoles , fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato y fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato . PI3K regula indirectamente PDPK1 fosforilando fosfatidilinositoles, lo que a su vez genera fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato y fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato . Sin embargo, se cree que PDPK1 es constitutivamente activa y no siempre requiere fosfatidilinositoles para sus actividades.

Los fosfatidilinositoles solo son necesarios para la activación en la membrana de algunos sustratos, incluido AKT . Sin embargo, PDPK1 no requiere la unión a lípidos de membrana para la fosforilación eficiente de la mayoría de sus sustratos en el citosol (no en la membrana celular).

Estructura

La estructura de PDPK1 se puede dividir en dos dominios: el dominio quinasa o catalítico y el dominio PH . El dominio PH funciona principalmente en la interacción de PDPK1 con fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato y fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato, lo cual es importante para la localización y activación de algunos de los sustratos de PDPK1 asociados a la membrana, incluido AKT .

El dominio quinasa posee tres sitios de unión a ligandos : el sitio de unión al sustrato, el sitio de unión al ATP y el sitio de acoplamiento (también conocido como bolsillo PIF). Varios sustratos de PDPK1, incluyendo S6K y la proteína quinasa C , requieren la unión a este sitio de acoplamiento. Se ha demostrado que los activadores alostéricos de molécula pequeña de PDPK1 inhiben selectivamente la activación de sustratos que requieren la interacción con el sitio de acoplamiento. Estos compuestos no se unen al sitio activo y permiten que PDPK1 active otros sustratos que no requieren dicha interacción. PDPK1 es constitutivamente activa y, actualmente, no se conocen proteínas inhibidoras para PDPK1.

Se cree que la activación del principal efector de PDPK1, AKT, requiere una orientación adecuada de los dominios quinasa y PH de PDPK1 y AKT en la membrana.

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa 1 dependiente de fosfoinosítidos interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000140992 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024122 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: PDPK1" .
  6. ↑ Scortegagna M, Ruller C, Feng Y, Lazova R, Kluger H, Li JL, et al. (2014). "La inactivación genética o la inhibición farmacológica de Pdk1 retrasa el desarrollo e inhibe la metástasis del melanoma Braf(V600E)::Pten(-/-)" . Oncogene . 33 ( 34): 4330– 4339. doi : 10.1038/onc.2013.383 . PMC 3955742. PMID 24037523 .   
  7. ↑ Mora A, Komander D, van Aalten DM, Alessi DR (abril de 2004). "PDK1, el regulador maestro de la transducción de señales de la quinasa AGC". Seminars in Cell & Developmental Biology . 15 (2): 161– 170. doi : 10.1016/j.semcdb.2003.12.022 . PMID 15209375 . 
  8. ↑ Frödin M, Antal TL, Dümmler BA, Jensen CJ, Deak M, Gammeltoft S, et al. (octubre de 2002). " Un bolsillo de unión a fosfoserina/treonina en las quinasas AGC y PDK1 media la activación por fosforilación de motivos hidrofóbicos" . The EMBO Journal . 21 (20): 5396– 5407. doi : 10.1093/emboj/cdf551 . PMC 129083. PMID 12374740 .   
  9. ↑ Tan S, Zhang X, Kong W, Yang XL, Molnár G, Vondráková Z, et al. (mayo de 2020). "El interruptor de fosforilación dependiente del código lipídico PDK1-D6PK activa el eflujo de auxina mediado por PIN en Arabidopsis". Nature Plants . 6 (5): 556– 569. Bibcode : 2020NatPl...6..556T . doi : 10.1038/s41477-020-0648-9 . PMID 32393881. S2CID 218593545 .   
  10. ↑ Barry FA, ​​Gibbins JM (abril de 2002). "La proteína quinasa B está regulada en las plaquetas por la glicoproteína VI, receptora del colágeno" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (15): 12874– 12878. doi : 10.1074/jbc.M200482200 . PMID 11825911 . 
  11. ↑ Persad S, Attwell S, Gray V, Mawji N, Deng JT, Leung D, et al. (julio de 2001). "Regulación de la fosforilación de la serina 473 de la proteína quinasa B/Akt por la quinasa ligada a la integrina: funciones críticas de la actividad de la quinasa y los aminoácidos arginina 211 y serina 343" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (29): 27462– 27469. doi : 10.1074/jbc.M102940200 . PMID 11313365 .  
  12. 1 2 3 Hodgkinson CP, Sale GJ (enero de 2002). "Regulación de PDK1 y la fosforilación de PKC-zeta y -delta por un fragmento C-terminal de PRK2". Biochemistry . 41 (2): 561– 569. doi : 10.1021/bi010719z . PMID 11781095 . 
  13. 1 2 3 4 Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (julio de 2000). "Se requiere un sitio de acoplamiento de la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítidos (PDK1) para la fosforilación de la proteína quinasa Czeta (PKCzeta) y la quinasa 2 relacionada con PKC por PDK1" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20806– 20813. doi : 10.1074/jbc.M000421200 . PMID 10764742 . 
  14. ↑ Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Currie RA, Alessi DR (marzo de 2000). "Identificación de un bolsillo en el dominio quinasa PDK1 que interactúa con PIF y los residuos C-terminales de PKA" . The EMBO Journal . 19 (5): 979– 988. doi : 10.1093/ emboj /19.5.979 . PMC 305637. PMID 10698939 .  
  15. 1 2 Park J, Leong ML, Buse P, Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA (junio de 1999). " La quinasa inducible por suero y glucocorticoides (SGK) es un objetivo de la vía de señalización estimulada por PI 3-quinasa" . The EMBO Journal . 18 (11): 3024–3033 . doi : 10.1093/emboj/18.11.3024 . PMC 1171384. PMID 10357815 .  
  16. ↑ Le Good JA, Ziegler WH, Parekh DB, Alessi DR, Cohen P, Parker PJ (septiembre de 1998). "Isotipos de la proteína quinasa C controlados por la fosfoinosítido 3-quinasa a través de la proteína quinasa PDK1". Science . 281 (5385). Nueva York, NY: 2042–2045 . doi : 10.1126/science.281.5385.2042 . PMID 9748166 . 
  17. 1 2 Chun J, Kwon T, Lee E, Suh PG, Choi EJ, Sun Kang S (octubre de 2002). "El factor regulador 2 del intercambiador Na(+)/H(+) media la fosforilación de la proteína quinasa 1 inducida por suero y glucocorticoides por la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos". Biochemical and Biophysical Research Communications . 298 (2): 207– 215. doi : 10.1016/s0006-291x(02)02428-2 . PMID 12387817 . 
  18. ↑ Sato S, Fujita N, Tsuruo T (octubre de 2002). "Regulación de la actividad quinasa de la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido mediante la unión a 14-3-3" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39360– 39367. doi : 10.1074/jbc.M205141200 . PMID 12177059 . 

Lecturas adicionales

  • Vanhaesebroeck B, Alessi DR (2000). "La conexión PI3K-PDK1: más que un simple camino hacia PKB" . The Biochemical Journal . 346 Pt 3 (3): 561– 576. doi : 10.1042/0264-6021:3460561 . PMC 1220886. PMID 10698680 .  
  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Alessi DR, James SR, Downes CP, Holmes AB, Gaffney PR, Reese CB, et  al. (1997). "Caracterización de una proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinosítidos que fosforila y activa la proteína quinasa Balpha" . Current Biology . 7 (4): 261– 269. Bibcode : 1997CBio....7..261A . doi : 10.1016 / S0960-9822(06)00122-9 . PMID 9094314. S2CID 2094414 .  
  • Moser BA, Dennis PB, Pullen N, Pearson RB, Williamson NA, Wettenhall RE, et  al. (1997). " Requisito dual para un sitio de fosforilación recientemente identificado en p70s6k" . Biología molecular y celular . 17 (9): 5648– 5655. doi : 10.1128/MCB.17.9.5648 . PMC 232413. PMID 9271440 .  
  • Alessi DR, Deak M, Casamayor A, Caudwell FB, Morrice N, Norman DG, et  al. (1997). "Proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos (PDK1): homología estructural y funcional con la quinasa DSTPK61 de Drosophila" . Current Biology . 7 (10): 776– 789. Bibcode : 1997CBio....7..776A . doi : 10.1016/S0960-9822(06)00336-8 . PMID 9368760. S2CID 1167390 .  
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Meier R, Alessi DR, Cron P, Andjelković M, Hemmings BA (1997). "Activación mitogénica, fosforilación y translocación nuclear de la proteína quinasa Bbeta" . The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(48): 30491– 30497. doi : 10.1074/jbc.272.48.30491 . PMID 9374542 . 
  • Alessi DR, Kozlowski MT, Weng QP, Morrice N, Avruch J (1998). "La proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos (PDK1) fosforila y activa la quinasa p70 S6 in vivo e in vitro" (PDF) . Current Biology . 8 (2): 69– 81. Bibcode : 1998CBio....8...69A . doi : 10.1016/ S0960-9822 (98)70037-5 . PMID 9427642. S2CID 18688785 .  Icono de acceso abierto
  • Dalby KN, Morrice N, Caudwell FB, Avruch J, Cohen P (1998). "Identificación de sitios de fosforilación reguladora en la proteína quinasa-1a/p90rsk activada por la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) que son inducibles por MAPK" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (3): 1496– 1505. doi : 10.1074/jbc.273.3.1496 . PMID 9430688 . 
  • Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, Dufner A, Kozma SC, Hemmings BA, et  al. (1998). "Fosforilación y activación de p70s6k por PDK1". Ciencia . 279 (5351). Nueva York, NY: 707– 710. Bibcode : 1998Sci...279..707P . doi : 10.1126/ciencia.279.5351.707 . PMID 9445476 . 
  • Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter GF, Holmes AB, et  al. (1998). "Kinasas de la proteína quinasa B que median la activación dependiente de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato de la proteína quinasa B". Science . 279 (5351). Nueva York, NY: 710– 714. Bibcode : 1998Sci...279..710S . doi : 10.1126/science.279.5351.710 . PMID 9445477 . 
  • Walker KS, Deak M, Paterson A, Hudson K, Cohen P, Alessi DR (1998). "Activación de las isoformas beta y gamma de la proteína quinasa B por insulina in vivo y por la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido in vitro: comparación con la proteína quinasa B alfa" . The Biochemical Journal . 331 (Pt 1) (1): 299–308 . doi : 10.1042/bj3310299 . PMC 1219352. PMID 9512493 .  
  • Anderson KE, Coadwell J, Stephens LR, Hawkins PT (1998). "La translocación de PDK-1 a la membrana plasmática es importante para permitir que PDK-1 active la proteína quinasa B" . Current Biology . 8 (12): 684– 691. Bibcode : 1998CBio....8..684A . doi : 10.1016/ S0960-9822 (98)70274-X . PMID 9637919. S2CID 13936854 .  
  • Currie RA, Walker KS, Gray A, Deak M, Casamayor A, Downes CP, et  al. (1999). "Función del fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato en la regulación de la actividad y localización de la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido" . The Biochemical Journal . 337 (Pt 3) (3): 575–583 . doi : 10.1042/0264-6021:3370575 . PMC 1220012. PMID 9895304 .  
  • Kobayashi T, Cohen P (1999). "La activación de la proteína quinasa regulada por suero y glucocorticoides mediante agonistas que activan la fosfatidilinositol 3-quinasa está mediada por la proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinosítido-1 (PDK1) y PDK2" . The Biochemical Journal . 339 (Pt 2) (2): 319–328 . doi : 10.1042 / 0264-6021:3390319 . PMC 1220160. PMID 10191262 .  
  • Balendran A, Casamayor A, Deak M, Paterson A, Gaffney P, Currie R, et  al. (1999). "PDK1 adquiere actividad PDK2 en presencia de un péptido sintético derivado del extremo carboxilo de PRK2" . Current Biology . 9 (8): 393– 404. Bibcode : 1999CBio....9..393B . doi : 10.1016 / S0960-9822(99)80186-9 . PMID 10226025. S2CID 16473977 .  
  • Paradis S, Ailion M, Toker A, Thomas JH, Ruvkun G (1999). "Un homólogo de PDK1 es necesario y suficiente para transducir las señales de la PI3 quinasa AGE-1 que regulan la diapausa en Caenorhabditis elegans" . Genes & Development . 13 (11): 1438– 1452. doi : 10.1101/gad.13.11.1438 . PMC 316759. PMID 10364160 .  
  • Casamayor A, Morrice NA, Alessi DR (1999). "La fosforilación de Ser-241 es esencial para la actividad de la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido: identificación de cinco sitios de fosforilación in vivo" . The Biochemical Journal . 342 (Pt 2) (2): 287–292 . doi : 10.1042/0264-6021:3420287 . PMC 1220463. PMID 10455013 .