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PAX8

El gen de caja apareada 8 , también conocido como PAX8 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAX8 . [ 5 ] Función Este gen es un miembro de la familia ...

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El gen de caja apareada 8 , también conocido como PAX8 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAX8 . [ 5 ]

Función

Este gen es un miembro de la familia de factores de transcripción de caja apareada ( PAX ) . Los miembros de esta familia de genes suelen codificar proteínas que contienen un dominio de caja apareada , un octapéptido y un homeodominio de tipo apareado . La familia de genes PAX tiene un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario y en el mantenimiento de la función normal de algunas células después del nacimiento. Los genes PAX dan instrucciones para hacer proteínas que se unen a ciertas áreas del ADN. [ 6 ] Esta proteína nuclear está involucrada en el desarrollo de las células foliculares tiroideas y la expresión de genes específicos de la tiroides. PAX8 libera las hormonas importantes para regular el crecimiento, el desarrollo cerebral y el metabolismo. También funciona en etapas muy tempranas de la organogénesis renal, el sistema mülleriano y el timo. [ 7 ] Adicionalmente, PAX8 se expresa en el sistema excretor renal, células epiteliales del endocérvix, endometrio, ovario, trompa de Falopio, vesícula seminal, epidídimo, células de los islotes pancreáticos y células linfoides. [ 8 ] PAX8 y otros factores de transcripción desempeñan un papel en la unión al ADN y la regulación de los genes que impulsan la síntesis de la hormona tiroidea (Tg, TPO, Slc5a5 y Tshr).

PAX8 (y PAX2) es uno de los reguladores importantes de la morfogénesis del sistema urogenital. Desempeñan un papel en la especificación de las primeras células renales del embrión y siguen siendo actores esenciales durante todo el desarrollo. [ 9 ]

Se ha demostrado que PAX8 interactúa con el homeobox 1 NK2 . [ 10 ]

Importancia clínica

El gen PAX8 también se asocia con hipotiroidismo congénito debido a disgenesia tiroidea, por su papel en el crecimiento y desarrollo de la glándula tiroides. Una mutación en el gen PAX8 podría impedir o alterar el desarrollo normal. Estas mutaciones pueden afectar diversas funciones de la proteína, como la unión al ADN, la activación génica, la estabilidad proteica y la interacción con el coactivador p300. Las deficiencias del gen PAX pueden provocar defectos del desarrollo denominados anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT).

Cáncer

Las mutaciones del gen PAX8 están asociadas a diversas formas de cáncer.

Mecanismos

PAX8 se considera un "factor de transcripción regulador maestro". [ 8 ] Como regulador maestro, es posible que regule la expresión de genes distintos a los específicos de la tiroides. Varios genes supresores de tumores conocidos, como TP53 y WT1, se han identificado como dianas transcripcionales en células de astrocitoma humano. Más del 90% de los tumores de tiroides se originan a partir de células tiroideas foliculares. [ 8 ] Una proteína de fusión, PAX8-PPAR-γ , está implicada en algunos carcinomas tiroideos foliculares y en el carcinoma papilar tiroideo variante folicular. [ 11 ] El mecanismo de esta transformación no se comprende bien, pero existen varias posibilidades propuestas. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

  • Inhibición de la función normal de PPARγ por la proteína quimérica PAX8/PPARγ a través de un efecto dominante negativo.
  • Activación de los objetivos normales de PPARγ debido a la sobreexpresión de la proteína quimérica que contiene todos los dominios funcionales de PPARγ de tipo salvaje.
  • Desregulación de la función de PAX8
  • Activación de un conjunto de genes no relacionados con las vías de señalización de PPARγ y PAX8 de tipo silvestre.

El gen PAX8 tiene cierta relación con los tumores foliculares de tiroides. Se ha observado que los tumores PAX8/PPARγ positivos rara vez expresan mutaciones RAS de forma combinada. Esto sugiere que los carcinomas foliculares se desarrollan a través de dos vías distintas, ya sea con PAX8/PPARγ o con RAS .

Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas. [ 5 ] Se desconoce el mecanismo de activación de los genes. Algunos estudios sugieren que los genes PAX renales actúan como factores de supervivencia y permiten que las células tumorales resistan la apoptosis. La disminución de la expresión del gen PAX inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis. Esto podría ser una posible vía para el desarrollo de terapias en el cáncer renal.

Algunos estudios de secuenciación del genoma completo han demostrado que PAX8 también actúa sobre BRCA1 (carcinogénesis), las vías MAPK (neoplasias tiroideas) y Ccnb1 y Ccnb2 (procesos del ciclo celular). Se ha demostrado que PAX8 participa en la proliferación y diferenciación de células tumorales, la transducción de señales, la apoptosis, la polaridad y el transporte celular, la motilidad y la adhesión celular. [ 8 ]

Tipos de cáncer asociados

Las mutaciones en este gen se han asociado con disgenesia tiroidea , carcinomas foliculares de tiroides y adenomas foliculares de tiroides atípicos .

El reordenamiento PAX8/PPARγ representa entre el 30 y el 40 % de los carcinomas foliculares de tipo convencional, [ 15 ] y menos del 5 % de los carcinomas oncocíticos (también conocidos como neoplasias de células de Hurthle). [ 16 ]

La expresión de PAX8 está aumentada en tejidos renales neoplásicos, tumores de Wilms, cáncer de ovario y carcinomas müllerianos. Por esta razón, la inmunodetección de PAX8 se utiliza ampliamente para el diagnóstico de tumores renales primarios y metastásicos. Se ha informado de la reactivación de la expresión de PAX8 (o Pax2) en tumores de Wilms pediátricos, casi todos los subtipos de carcinoma de células renales, adenomas nefrogénicos, células de cáncer de ovario, carcinomas de vejiga, próstata y endometrio. [ 9 ] La expresión de PAX8 también se induce durante el desarrollo del cáncer de cuello uterino. [ 17 ]

Los tumores que expresan PAX8/PPARγ suelen aparecer a una edad temprana, son de pequeño tamaño, presentan un patrón de crecimiento sólido/en nidos y con frecuencia implican invasión vascular.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000125618 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026976 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Gen Entrez: gen de caja emparejada PAX8 8" .
  6. ↑ "Gen PAX8" . Genetics Home Reference . 28 de marzo de 2016. Consultado el 5 de abril de 2016 .
  7. ↑ Laury AR, Perets R, Piao H, Krane JF, Barletta JA, French C, Chirieac LR, Lis R, Loda M, Hornick JL, Drapkin R, Hirsch MS (junio de 2011). "Análisis exhaustivo de la expresión de PAX8 en tumores epiteliales humanos". The American Journal of Surgical Pathology . 35 (6): 816–26 . doi : 10.1097/PAS.0b013e318216c112 . PMID 21552115. S2CID 14297595 .  
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  12. ↑ Rüsch A, Erway LC, Oliver D, Vennström B, Forrest D (diciembre de 1998). "Expresión dependiente del receptor beta de la hormona tiroidea de una conductancia de potasio en las células ciliadas internas al inicio de la audición" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (26): 15758– 62. Bibcode : 1998PNAS...9515758R . doi : 10.1073/pnas.95.26.15758 . PMC 28117. PMID 9861043 .  
  13. ↑ Weiss RE, Xu J, Ning G, Pohlenz J, O'Malley BW, Refetoff S (abril de 1999). "Los ratones deficientes en el coactivador 1 del receptor de esteroides (SRC-1) son resistentes a la hormona tiroidea" . The EMBO Journal . 18 (7): 1900–4 . doi : 10.1093/ emboj /18.7.1900 . PMC 1171275. PMID 10202153 .  
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  15. ↑ Nikiforova MN, Lynch RA, Biddinger PW, Alexander EK, Dorn GW, Tallini G, Kroll TG, Nikiforov YE (mayo de 2003). "Mutaciones puntuales de RAS y reordenamiento PAX8-PPAR gamma en tumores tiroideos: evidencia de vías moleculares distintas en el carcinoma folicular de tiroides" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88 (5): 2318–26 . doi : 10.1210/jc.2002-021907 . PMID 12727991 . 
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Lecturas adicionales

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  • Poleev A, Wendler F, Fickenscher H, Zannini MS, Yaginuma K, Abbott C, Plachov D (marzo de 1995). "Propiedades funcionales distintas de tres isoformas de la proteína PAX8 humana generadas por empalme alternativo en tumores de tiroides, riñón y Wilms". European Journal of Biochemistry . 228 (3): 899– 911. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20338.x (inactivo el 13 de noviembre de 2025). PMID 7737192 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde noviembre de 2025 ( enlace )
  • Stapleton P, Weith A, Urbánek P, Kozmik Z, Busslinger M (abril de 1993). "Localización cromosómica de siete genes PAX y clonación de un nuevo miembro de la familia, PAX-9". Nature Genetics . 3 (4): 292–8 . doi : 10.1038 / ng0493-292 . PMID 7981748. S2CID 21338655 .  
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .