P4HB

La proteína disulfuro-isomerasa, también conocida como la subunidad beta de la prolil 4-hidroxilasa (P4HB), es una enzima que en humanos está codificada por el gen P4HB . El gen P4HB humano se localiza en el cromosoma 17q25. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} A diferencia de otras proteínas de la familia de la prolil 4-hidroxilasa, esta proteína es multifuncional y actúa como una oxidorreductasa para la formación, ruptura e isomerización de disulfuros . ^{[ 9 ]} La actividad de la P4HB está estrictamente regulada. Tanto la disociación del dímero como la unión del sustrato probablemente potencien su actividad enzimática durante el proceso de catálisis. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

La P4HB tiene cuatro dominios de tiorredoxina (a, b, b' y a'), con dos sitios activos CGHC en los dominios a y a'. Tanto en estado reducido como oxidado, estos dominios se disponen en forma de herradura. En la P4HB reducida, los dominios a, b y b' están en el mismo plano, mientras que el dominio a' se desvía en un ángulo de ~45°. Cuando se oxida, los cuatro dominios permanecen en el mismo plano y la distancia entre los sitios activos es mayor que en el estado reducido. La forma oxidada también expone más áreas hidrofóbicas y posee una hendidura más grande para facilitar la unión del sustrato. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Se ha demostrado que la P4HB se dimeriza in vivo a través de dominios bb' no catalíticos. La formación del dímero bloquea el sitio de unión del sustrato e inhibe la actividad de la P4HB. ^{[ 14 ]}

Este gen codifica la subunidad beta de la prolil 4-hidroxilasa, una enzima multifuncional muy abundante que pertenece a la familia de las isomerasas de disulfuro de proteínas. Cuando se presenta como un tetrámero compuesto por dos subunidades alfa y dos beta, esta enzima participa en la hidroxilación de residuos de prolina en el preprocolágeno. Esta enzima también es una isomerasa de disulfuro que contiene dos dominios de tiorredoxina que catalizan la formación, ruptura y reordenamiento de enlaces disulfuro. Otras funciones conocidas incluyen su capacidad para actuar como chaperona que inhibe la agregación de proteínas mal plegadas de manera dependiente de la concentración, su capacidad para unirse a la hormona tiroidea , su papel tanto en la entrada como en la salida de óxido nítrico unido a S-nitrosotiol , y su función como subunidad del complejo de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales . ^{[ 6 ]}

El P4HB puede ser nitrosilado, y se ha demostrado una elevación del P4HB nitrosilado en el tejido cerebral de la enfermedad de Parkinson y Alzheimer , así como en el tejido de la médula espinal de ratones transgénicos mutantes de superóxido dismutasa 1 y humanos con esclerosis lateral amiotrófica esporádica. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Además de las enfermedades neurodegenerativas , el nivel de P4HB está regulado al alza en el glioblastoma multiforme (GBM) (tumor cerebral). La inhibición del P4HB atenúa la resistencia a la temozolomida , un agente quimioterapéutico estándar para el GBM , a través de la rama PERK de la vía de respuesta al estrés del retículo endoplasmático. ^{[ 17 ]} Además, una mutación de sentido erróneo heterocigota en el P4HB puede causar el síndrome de Cole-Carpenter , un trastorno grave de fragilidad ósea . ^{[ 18 ]}

Se ha demostrado que P4HB interactúa con UBQLN1 , ^{[ 19 ]} ERO1LB ^{[ 20 ] [ 21 ]} y ERO1L . ^{[ 20 ] [ 21 ]}