Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol

La enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol se conoce comúnmente como P450scc , donde "scc" es la abreviatura de escisión de la cadena lateral , y su nombre más preciso es CYP11A1 . La P450scc es una enzima mitocondrial que cataliza la conversión del colesterol en pregnenolona . Esta es la primera reacción en el proceso de esteroidogénesis en todos los tejidos de mamíferos especializados en la producción de diversas hormonas esteroides . ^{[ 5 ]}

colesterol + 3 NADPH + 3 H ⁺ + 3 O ₂ ⇄ pregnenolona + 4-metilpentanal + 3 NADP ⁺ + 3 H ₂ O

La P450scc pertenece a la superfamilia de enzimas del citocromo P450 (familia 11, subfamilia A, polipéptido 1) y está codificada por el gen CYP11A1 . ^{[ 6 ]} A veces se la denomina colesterol desmolasa , debido a la ruptura de los enlaces de carbono (desmólisis).

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es colesterol, ferredoxina suprarrenal reducida:oxígeno oxidorreductasa (de escisión de la cadena lateral) . Otros nombres incluyen:

El nivel más alto del sistema de escisión de la cadena lateral del colesterol se encuentra en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo . ^{[ 5 ]} El sistema también se expresa en altos niveles en las células de la teca esteroidogénicas en el ovario y en las células de Leydig en el testículo. ^{[ 5 ]} Durante el embarazo, la placenta también expresa niveles significativos de este sistema enzimático. ^{[ 7 ]} El P450scc también está presente en niveles mucho más bajos en varios otros tipos de tejido, incluido el cerebro. ^{[ 8 ]} En la corteza suprarrenal, la concentración de adrenodoxina es similar a la del P450scc, pero la adrenodoxina reductasa se expresa en niveles más bajos. ^{[ 9 ]}

Los estudios de inmunofluorescencia que utilizan anticuerpos específicos contra las enzimas del sistema P450scc han demostrado que las proteínas se localizan exclusivamente dentro de las mitocondrias. ^{[ 10 ] [ 11 ]} El P450scc se asocia con la membrana mitocondrial interna , orientada hacia el interior (matriz). ^{[ 12 ] [ 13 ]} La adrenodoxina y la adrenodoxina reductasa son proteínas de membrana periféricas solubles ubicadas dentro de la matriz mitocondrial que parecen asociarse entre sí principalmente a través de interacciones electrostáticas. ^{[ 14 ]}

La enzima P450scc cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona mediante tres reacciones de monooxigenación. Estas reacciones implican dos hidroxilaciones de la cadena lateral del colesterol, que generan primero 22R-hidroxicolesterol y luego 20α,22R-dihidroxicolesterol. El paso final rompe el enlace entre los carbonos 20 y 22, lo que da como resultado la producción de pregnenolona y aldehído isocaproico .

Cada paso de la monooxigenasa requiere 2 electrones ( equivalentes reductores ). La fuente inicial de los electrones es el NADPH. ^{[ 15 ]} Los electrones se transfieren del NADPH a la P450scc a través de dos proteínas de transferencia de electrones: la adrenodoxina reductasa ^{[ 16 ]} y la adrenodoxina . ^{[ 17 ] [ 18 ]} Las tres proteínas juntas constituyen el complejo de escisión de la cadena lateral del colesterol.

La participación de tres proteínas en la reacción de escisión de la cadena lateral del colesterol plantea la cuestión de si las tres proteínas funcionan como un complejo ternario como reductasa:adrenodoxina:P450. Tanto los estudios espectroscópicos de la unión de la adrenodoxina a P450scc como los estudios cinéticos en presencia de concentraciones variables de adrenodoxina reductasa demostraron que la reductasa compite con P450scc por la unión a la adrenodoxina. Estos resultados demostraron que la formación de un complejo ternario funcional no es posible. ^{[ 17 ]} A partir de estos estudios, se concluyó que los sitios de unión de la adrenodoxina a su reductasa y a P450 se superponen y, como consecuencia, la adrenodoxina funciona como un transportador de electrones móvil entre la reductasa y P450. ^{[ 17 ]} Estas conclusiones se han confirmado mediante el análisis estructural del complejo adrenodoxina-P450. ^{[ 19 ]}

El proceso de transferencia de electrones del NADPH al P450scc no está estrechamente acoplado; es decir, durante la transferencia de electrones de la adrenodoxina reductasa a través de la adrenodoxina al P450scc, una cierta porción de los electrones se escapa de la cadena y reacciona con O₂ _, generando radicales superóxido. ^{[ 20 ]} Las células esteroidogénicas incluyen una amplia gama de sistemas antioxidantes para hacer frente a los radicales generados por las enzimas esteroidogénicas. ^{[ 21 ]}

En cada célula esteroidogénica, la expresión de las proteínas del sistema P450scc está regulada por el sistema hormonal trófico específico para el tipo celular. ^{[ 5 ]} En las células de la corteza suprarrenal de la zona fasciculada , la expresión de los ARNm que codifican las tres proteínas P450scc es inducida por la corticotropina (ACTH). ^{[ 11 ] [ 22 ]} Las hormonas tróficas aumentan la expresión del gen CYP11A1 a través de factores de transcripción como el factor esteroidogénico 1 (SF-1), por la isoforma α de la proteína activadora 2 (AP-2) en humanos, y muchos otros. ^{[ 22 ] [ 23 ]} La producción de esta enzima es inhibida notablemente por el receptor nuclear DAX-1 . ^{[ 22 ]}

La enzima P450scc siempre está activa, pero su actividad está limitada por el suministro de colesterol en la membrana interna. Por lo tanto, el suministro de colesterol a esta membrana (desde la membrana mitocondrial externa ) se considera el verdadero paso limitante de la velocidad en la producción de esteroides. Este paso está mediado principalmente por la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR o STARD1). Tras la estimulación de una célula para producir esteroides, la cantidad de StAR disponible para transferir colesterol a la membrana interna limita la velocidad de la reacción (fase aguda). Se cree que, con una estimulación prolongada (crónica), el suministro de colesterol deja de ser un problema y la capacidad del sistema para producir esteroides (es decir, el nivel de P450scc en las mitocondrias) se vuelve más importante.

La corticotropina (ACTH) es una hormona que se libera de la hipófisis anterior en respuesta a situaciones de estrés. Un estudio sobre la capacidad esteroidogénica de la corteza suprarrenal en lactantes con enfermedad respiratoria aguda demostró que, efectivamente, durante la enfermedad se produce un aumento específico de la capacidad esteroidogénica para la síntesis del glucocorticoide cortisol, pero no para el mineralocorticoide aldosterona ni para el andrógeno DHEAS, que se secretan desde otras zonas de la corteza suprarrenal. ^{[ 24 ]}

Las mutaciones en el gen CYP11A1 dan lugar a una deficiencia de hormonas esteroides, causando una minoría de casos de la rara y potencialmente mortal afección hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} La deficiencia de CYP11A1 puede provocar hiperpigmentación, hipoglucemia e infecciones recurrentes. ^{[ 28 ]}

Los inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol incluyen aminoglutetimida , ketoconazol y mitotano , entre otros. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

• 
  Colesterol
• 
  Pregnenolona

• enzima esteroidogénica
• Citocromo P450 oxidasa

• Citocromo+P450scc en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.