modelo omnigénico

El modelo omnigénico , propuesto inicialmente por Evan A. Boyle, Yang I. Li y Jonathan K. Pritchard , describe una hipótesis sobre la heredabilidad de rasgos complejos . ^{[ 1 ]} Más allá de los poligenes , los autores proponen que todos los genes expresados ​​dentro de una célula afectan la expresión de un rasgo determinado. Además, el modelo afirma que los genes periféricos, aquellos que no tienen un impacto directo en la expresión, explican una mayor heredabilidad de los rasgos que los genes centrales, aquellos que sí tienen un impacto directo en la expresión. El proceso que proponen los autores para facilitar este efecto se denomina "pleiotropía de red", en la cual los genes periféricos pueden afectar a los genes centrales, no mediante un efecto directo, sino a través de la mediación dentro de la misma célula. ^{[ 2 ]}

El modelo omnigénico propuesto es un tipo de herencia no mendeliana que se basa en investigaciones previas sobre el modelo poligénico y el modelo infinitesimal de Fisher . Según el modelo poligénico, para que rasgos como la altura sean continuos en una población, debe haber muchos genes que codifiquen dicho rasgo. De lo contrario, la expresión del rasgo se ve limitada por el número de combinaciones posibles de alelos. Los numerosos genes que codifican el rasgo continuo también se ven modificados por las condiciones ambientales. ^{[ 3 ]}

De forma similar al modelo infinitesimal de Fisher, el modelo omnigénico propone que, a medida que aumenta el número de genes que codifican un rasgo, la cantidad total de heredabilidad que explica cada gen disminuye. ^{[ 4 ]} Sin embargo, en el caso del modelo omnigénico, los genes se organizan en dos grupos: genes centrales y periféricos. Los genes centrales son los pocos genes que influyen directamente en la expresión del rasgo, mientras que los genes periféricos tienen efectos indirectos sobre los genes centrales. Los genes centrales pueden tener efectos detectables significativos sobre la heredabilidad del rasgo; sin embargo, explican menos heredabilidad que los genes periféricos, ya que sus pequeños efectos superan ampliamente a los de los genes centrales. La identificación y las distinciones entre genes centrales y periféricos aún se están investigando. ^{[ 5 ]}

La hipótesis omnigénica tiene amplias implicaciones para el campo de la genética, especialmente en lo que respecta a la eficacia de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para detectar variantes genéticas predictivas de enfermedades. ^{[ 6 ]} Los GWAS detectan variantes genéticas que predicen la incidencia de una enfermedad. Por ejemplo, los GWAS han identificado variantes genéticas responsables del 10% de la heredabilidad de la diabetes tipo II. ^{[ 7 ]} Bajo el modelo omnigénico, estas variantes detectadas pueden no ser tan importantes como otros efectos de genes periféricos. ^{[ 8 ]} La hipótesis omnigénica también puede explicar por qué las variantes genéticas significativas detectadas por los GWAS varían entre poblaciones, lo que complica la utilidad de los GWAS en entornos clínicos. ^{[ 9 ]} La identificación de genes centrales todavía se considera importante para proporcionar información biológica. ^{[ 5 ]}

En 1999, se determinó que el Trastorno del Espectro Autista (TEA) era un rasgo altamente poligénico con más de 15 rasgos asociados a su expresión. ^{[ 10 ]} Esta conclusión ha sido revisada y cuestionada a la luz de la formación del Modelo Omnigénico. ^{[ 11 ]} La comprensión actual de la enfermedad ha identificado miles de posibles genes que afectan la expresión y la gravedad del TEA; sin embargo, estos genes actúan a través de vías similares, como un déficit en el desarrollo neuronal en las primeras etapas de la vida. ^{[ 12 ]}

La evidencia inicial propuesta en apoyo del Modelo Omnigénico proviene de dos componentes principales: el efecto generalizado de los rasgos en todo el genoma y la incapacidad de las vías de enfermedad específicas de las células para explicar completamente la heredabilidad. ^{[ 1 ]} Los genes que codifican rasgos continuos se encuentran ampliamente distribuidos en todo el genoma, con un gen que tiene un efecto significativo en la expresión del rasgo cada 10 000-100 000 pares de bases. La distancia entre estos efectos significativos dentro del genoma implica que estos genes significativos no están ligados a vías reguladoras similares. Del mismo modo, en algunas enfermedades, los genes que se encuentran ampliamente en todas las células suelen tener efectos más fuertes en la heredabilidad que los genes expresados ​​dentro de vías de enfermedad específicas de las células.

Desde esta evidencia inicial, el respaldo al Modelo Omnigénico ha crecido, especialmente con la documentación de elementos transreguladores en la expresión génica. ^{[ 8 ]} Los elementos transreguladores son secuencias de ADN que modifican y regulan la expresión de muchos genes distantes. La evidencia de que los elementos transreguladores impactan significativamente la heredabilidad respalda un mecanismo mediante el cual los genes periféricos pueden influir en la expresión de rasgos y la heredabilidad.

Más allá de los humanos, se han encontrado evidencias de rasgos omnigénicos en animales y plantas. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Por ejemplo, el álamo temblón euroasiático, Populus tremula , tiene una alta variabilidad en la forma de las hojas a lo largo de su área de distribución, pero los genes centrales que determinan las formas de las hojas no se pueden identificar utilizando estudios de asociación de todo el genoma, lo que sugiere que la forma de la hoja está determinada por muchos genes con tamaños de efecto pequeños y estadísticamente insignificantes.

El modelo omnigénico cuestiona los esfuerzos modernos en biología evolutiva para identificar rasgos responsables de la adaptación. ^{[ 15 ]} Según este modelo, las adaptaciones de rasgos que resultan de cambios en uno o pocos genes pueden ser raras; en cambio, la mayoría de las adaptaciones de rasgos pueden estar impulsadas por pequeños cambios en la frecuencia alélica en todo el genoma. Estos pequeños cambios en el genoma se acumularían y tendrían efectos profundos en la expresión de los rasgos. Se han desarrollado métodos para detectar la adaptación generalizada de la expresión génica, los cuales proporcionan evidencia de que muchas adaptaciones son altamente poligénicas. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}