señal de exportación nuclear

Una señal de exportación nuclear (NES) es un péptido corto que contiene cuatro residuos hidrofóbicos en una proteína y que la dirige hacia el citoplasma a través del complejo del poro nuclear mediante transporte nuclear . Tiene el efecto opuesto al de una señal de localización nuclear , que dirige una proteína ubicada en el citoplasma hacia el núcleo. La NES es reconocida y se une a las exportinas .

Las NES cumplen varias funciones celulares vitales. Ayudan a regular la posición de las proteínas dentro de la célula. A través de esto, las NES afectan la transcripción y otras funciones nucleares esenciales para el correcto funcionamiento celular. ^{[ 1 ]} La exportación de muchos tipos de ARN del núcleo es necesaria para el correcto funcionamiento celular. La NES determina qué tipo de vía pueden usar los diferentes tipos de ARN para salir del núcleo y realizar su función, y las NES pueden afectar la direccionalidad de las moléculas que salen del núcleo. ^{[ 2 ]}

El análisis informático de los NES conocidos encontró que el espaciamiento más común de los residuos hidrofóbicos es LxxxLxxLxL, donde "L" es un residuo hidrofóbico (a menudo leucina ) y "x" es cualquier otro aminoácido; el espaciamiento de estos residuos hidrofóbicos puede explicarse examinando estructuras conocidas que contienen un NES, ya que los residuos críticos generalmente se encuentran en la misma cara de estructuras secundarias adyacentes dentro de una proteína, lo que les permite interactuar con la exportina. ^{[ 3 ]} El ácido ribonucleico (ARN) está compuesto de nucleótidos y, por lo tanto, carece de la señal de exportación nuclear para salir del núcleo. Como resultado, la mayoría de las formas de ARN se unirán a una molécula de proteína para formar un complejo de ribonucleoproteína para ser exportado del núcleo.

El recurso Eukaryotic Linear Motif define el motivo NES para la exportina dentro de una sola entrada, TRG_NES_CRM1_1. El patrón de secuencia de aminoácidos de una sola letra de NES, en formato de expresión regular , es: ^{[ 4 ]}

([DEQ].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DE])| ([DE].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DEQ])

En la expresión anterior, LIMVFtodos los residuos son hidrofóbicos, mientras que los residuos DEQhidrofílicos son ácido aspártico , ácido glutámico y glutamina . En lenguaje humano, esto es una extensión del "patrón común" que incluye residuos hidrofílicos a su alrededor, así como ligeras variaciones en la longitud de xxxlos xxfragmentos mencionados anteriormente.

La exportación nuclear comienza con la unión de Ran-GTP (una proteína G ) a la exportina. Esto provoca un cambio de forma en la exportina , aumentando su afinidad por la carga de exportación. Una vez unida la carga, el complejo Ran-exportina-carga sale del núcleo a través del poro nuclear. Las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) hidrolizan el Ran-GTP a Ran-GDP, lo que provoca un cambio de forma y la posterior liberación de la exportina. Al no estar unida a Ran, la molécula de exportina también pierde afinidad por la carga nuclear y el complejo se disocia. La exportina y el Ran-GDP se reciclan al núcleo por separado, y el factor de intercambio de guanina (GEF) en el núcleo cambia el GDP por GTP en Ran.

El proceso de exportación nuclear es responsable de cierta resistencia a los fármacos quimioterapéuticos . Al limitar la actividad de exportación nuclear de una célula, podría ser posible revertir esta resistencia. Al inhibir CRM1, el receptor de exportación, la exportación a través de la envoltura nuclear podría ralentizarse. La survivina es una NES que inhibe la apoptosis celular . Interactúa con los husos mitóticos durante la división celular. Debido a la rápida proliferación habitual de las células tumorales, la survivina se expresa en mayor medida en presencia de cáncer. El nivel de survivina se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia de una célula cancerosa y con la probabilidad de que esta se replique nuevamente. Al producir anticuerpos dirigidos contra la NES survivina, se puede aumentar la apoptosis de las células cancerosas. ^{[ 5 ]}

Las señales NES se descubrieron por primera vez en la proteína Rev del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y en el inhibidor de la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKI). El receptor de carioferina CRM1 se ha identificado como el receptor de exportación de las señales NES ricas en leucina en varios organismos y es una proteína conservada evolutivamente. La exportación mediada por CRM1 puede inhibirse eficazmente con el fungicida leptomicina B (LMB), lo que proporciona una excelente verificación experimental de esta vía. ^{[ 6 ]}

Otras proteínas con diversas funciones también han sido inhibidas experimentalmente de la señal NES, como la actina , una proteína del citoesqueleto cuyas funciones incluyen la motilidad y el crecimiento celular. El uso de LBM como inhibidor de NES resultó exitoso para la actina, lo que provocó la acumulación de la proteína en el núcleo, concluyendo así la funcionalidad universal de NES en diversos grupos funcionales de proteínas. ^{[ 7 ]}

No todos los sustratos NES se exportan constitutivamente del núcleo, lo que significa que la exportación mediada por CRM1 es un proceso regulado. Se han descrito varias formas de regular la exportación dependiente de NES. Estas incluyen el enmascaramiento/desenmascaramiento de los NES, la fosforilación e incluso la formación de enlaces disulfuro como resultado de la oxidación.

La unión de NES al receptor de exportación de una proteína confiere a la función de exportación universal de NES una activación de exportación específica para cada proteína. Estudios de secuencias de aminoácidos específicas de NES para proteínas particulares muestran la posibilidad de bloquear la activación de NES de una proteína con un inhibidor para esa secuencia de aminoácidos, mientras que otras proteínas del mismo núcleo permanecen inalteradas. ^{[ 8 ]}

NESbase es una base de datos de proteínas con señales de exportación nuclear ricas en leucina (NES) verificadas experimentalmente. La verificación la realizan, entre otros, el Centro de Análisis de Secuencias Biológicas de la Universidad Técnica de Dinamarca y el Departamento de Química de Proteínas de la Universidad de Copenhague . Cada entrada en su base de datos incluye información sobre si las señales de exportación nuclear fueron suficientes para la exportación o si esta fue únicamente mediada por el transporte de CRM1 (exportina). ^{[ 9 ]}

• Motivo lineal eucariota, clase de motivo TRG_NES_CRM1_1
• NESbase