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ADN no codificante

Las secuencias de ADN no codificante ( ADNnc ) son componentes del ADN de un organismo que no codifican secuencias de proteínas . Parte del ADN no codificante se transcribe en m...

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Las secuencias de ADN no codificante ( ADNnc ) son componentes del ADN de un organismo que no codifican secuencias de proteínas . Parte del ADN no codificante se transcribe en moléculas de ARN no codificante funcionales (por ejemplo, ARN de transferencia , microARN , piARN , ARN ribosómico y ARN reguladores ). Otras regiones funcionales de la fracción de ADN no codificante incluyen secuencias reguladoras que controlan la expresión génica ; regiones de unión al andamiaje ; orígenes de replicación del ADN ; centrómeros ; y telómeros . Algunas regiones no codificantes parecen ser mayoritariamente no funcionales, como los intrones , los pseudogenes , el ADN intergénico y los fragmentos de transposones y virus . Las regiones que son completamente no funcionales se denominan ADN basura .

Fracción de ADN genómico no codificante

En las bacterias , las regiones codificantes suelen ocupar el 88% del genoma. [ 1 ] El 12% restante no codifica proteínas, pero gran parte de él aún tiene función biológica a través de genes donde el transcrito de ARN es funcional (genes no codificantes) y secuencias reguladoras, lo que significa que casi todo el genoma bacteriano tiene una función. [ 1 ] La cantidad de ADN codificante en eucariotas suele ser una fracción mucho menor del genoma porque los genomas eucariotas contienen grandes cantidades de ADN repetitivo que no se encuentra en procariotas. El genoma humano contiene entre un 1 y un 2% de ADN codificante. [ 2 ] [ 3 ] No se conoce el número exacto porque existen disputas sobre el número de exones codificantes funcionales y sobre el tamaño total del genoma humano. Esto significa que el 98-99% del genoma humano consiste en ADN no codificante y esto incluye muchos elementos funcionales como genes no codificantes y secuencias reguladoras.

El tamaño del genoma en eucariotas puede variar ampliamente, incluso entre especies estrechamente relacionadas. Esta desconcertante observación se conocía originalmente como la paradoja del valor C, donde "C" se refiere al tamaño del genoma haploide. [ 4 ] La paradoja se resolvió con el descubrimiento de que la mayoría de las diferencias se debían a la expansión y contracción del ADN repetitivo y no al número de genes. Algunos investigadores especularon que este ADN repetitivo era principalmente ADN basura . Las razones de los cambios en el tamaño del genoma aún se están investigando y este problema se conoce como el enigma del valor C. [ 5 ]

Esto llevó a la observación de que el número de genes no parece correlacionarse con las nociones percibidas de complejidad porque el número de genes parece ser relativamente constante, un problema denominado la paradoja del valor G. [ 6 ] Por ejemplo, se ha informado que el genoma del organismo unicelular Polychaos dubium (anteriormente conocido como Amoeba dubia ) contiene más de 200 veces la cantidad de ADN en humanos (es decir, más de 600 mil millones de pares de bases frente a un poco más de 3 mil millones en humanos). [ 7 ] El genoma del pez globo Takifugu rubripes es solo alrededor de una octava parte del tamaño del genoma humano, pero parece tener un número comparable de genes. Los genes ocupan alrededor del 30% del genoma del pez globo y el ADN codificante es alrededor del 10%. (ADN no codificante = 90%). El tamaño reducido del genoma del pez globo se debe a una reducción en la longitud de los intrones y a un ADN menos repetitivo. [ 8 ] [ 9 ]

Utricularia gibba , una planta del género Utricularia , tiene un genoma nuclear muy pequeño (100,7 Mb) en comparación con la mayoría de las plantas. [ 10 ] [ 11 ] Probablemente evolucionó a partir de un genoma ancestral de 1500 Mb. [ 11 ] El genoma de Utricularia gibba tiene aproximadamente el mismo número de genes que otras plantas, pero la cantidad total de ADN codificante representa alrededor del 30 % del genoma. [ 10 ] [ 11 ]

El resto del genoma (70% de ADN no codificante) consiste en promotores y secuencias reguladoras que son más cortas que las de otras especies de plantas. [ 10 ] Los genes contienen intrones, pero son menos numerosos y más pequeños que los intrones de otros genomas de plantas. [ 10 ] Hay genes no codificantes, incluyendo muchas copias de genes de ARN ribosómico. [ 11 ] El genoma también contiene secuencias de telómeros y centrómeros, como se esperaba. [ 11 ] Gran parte del ADN repetitivo observado en otros eucariotas se ha eliminado del genoma de la utricularia desde que ese linaje se separó de los de otras plantas. Alrededor del 59% del genoma de la utricularia consiste en secuencias relacionadas con transposones, pero dado que el genoma es mucho más pequeño que otros genomas, esto representa una reducción considerable en la cantidad de este ADN. [ 11 ] Los autores del artículo original de 2013 señalan que las afirmaciones sobre elementos funcionales adicionales en el ADN no codificante de los animales no parecen aplicarse a los genomas de las plantas. [ 10 ]

Según un artículo del New York Times, durante la evolución de esta especie, "... se eliminó el material genético no útil y se conservó lo necesario". [ 12 ] Según Victor Albert de la Universidad de Buffalo, la planta es capaz de eliminar su ADN basura y "tener una planta multicelular perfectamente funcional con muchas células, órganos, tipos de tejido y flores diferentes, y se puede lograr sin ese material basura. El material basura no es necesario". [ 13 ]

Tipos de secuencias de ADN no codificante

genes no codificantes

Existen dos tipos de genes : genes codificadores de proteínas y genes no codificadores . [ 14 ] Los genes no codificadores son una parte importante del ADN no codificante e incluyen genes para el ARN de transferencia y el ARN ribosómico . Estos genes fueron descubiertos en la década de 1960. Los genomas procariotas contienen genes para varios otros ARN no codificantes, pero los genes de ARN no codificante son mucho más comunes en eucariotas.

Las clases típicas de genes no codificantes en eucariotas incluyen genes para ARN nucleares pequeños (ARNsn), ARN nucleolares pequeños (ARNsno), microARN (miARN), ARN de interferencia pequeños (ARNsi), ARN que interactúan con PIWI (ARNpi) y ARN largos no codificantes (ARNlnc). Además, existen varios genes de ARN únicos que producen ARN catalíticos . [ 15 ]

Los genes no codificantes representan solo un pequeño porcentaje de los genomas procariotas [ 16 ] , pero pueden constituir una fracción mucho mayor en los genomas eucariotas [ 17 ] . En los humanos, los genes no codificantes ocupan al menos el 6% del genoma, principalmente debido a que existen cientos de copias de genes de ARN ribosómico. Los genes codificantes de proteínas ocupan alrededor del 38% del genoma; una fracción mucho mayor que la de la región codificante, ya que los genes contienen grandes intrones.

El número total de genes no codificantes en el genoma humano es controvertido. Algunos científicos creen que solo hay unos 5000 genes no codificantes, mientras que otros opinan que podría haber más de 100 000 (véase el artículo sobre ARN no codificante ). La diferencia se debe principalmente al debate sobre el número de genes de ARN largos no codificantes (lncRNA). [ 18 ]

Promotores y elementos reguladores

Los promotores son segmentos de ADN cercanos al extremo 5' del gen donde comienza la transcripción. Son los sitios donde la ARN polimerasa se une para iniciar la síntesis de ARN. Cada gen tiene un promotor no codificante.

Los elementos reguladores son sitios que controlan la transcripción de un gen cercano. Casi siempre son secuencias donde los factores de transcripción se unen al ADN, y estos factores pueden activar (activadores) o reprimir (represores) la transcripción. Los elementos reguladores se descubrieron en la década de 1960 y sus características generales se dilucidaron en la década de 1970 mediante el estudio de factores de transcripción específicos en bacterias y bacteriófagos .

Los promotores y las secuencias reguladoras representan una clase abundante de ADN no codificante, pero en su mayoría consisten en una colección de secuencias relativamente cortas, por lo que no ocupan una fracción muy grande del genoma. La cantidad exacta de ADN regulador en el genoma de los mamíferos es incierta, ya que es difícil distinguir entre los sitios de unión de factores de transcripción espurios y los que son funcionales. Las características de unión de las proteínas típicas de unión al ADN se caracterizaron en la década de 1970, y las propiedades bioquímicas de los factores de transcripción predicen que, en células con genomas grandes, la mayoría de los sitios de unión no serán biológicamente funcionales.

Muchas secuencias reguladoras se encuentran cerca de los promotores, generalmente río arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen. Algunas se encuentran dentro del gen y unas pocas están ubicadas río abajo del sitio de terminación de la transcripción. En eucariotas, existen algunas secuencias reguladoras que se ubican a una distancia considerable de la región promotora. Algunas secuencias reguladoras se denominan potenciadores o silenciadores, pero no existe una definición rigurosa que las distinga de otros sitios de unión de factores de transcripción. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Intrones

Ilustración de un precursor de pre-ARNm sin empalmar, con cinco intrones y seis exones (arriba). Tras la eliminación de los intrones mediante empalme, la secuencia de ARNm madura está lista para la traducción (abajo).

Los intrones son las partes de un gen que se transcriben en la secuencia de ARN precursor , pero que finalmente se eliminan mediante el empalme de ARN durante el procesamiento para formar el ARN maduro. Los intrones se encuentran en ambos tipos de genes: genes codificadores de proteínas y genes no codificantes. Están presentes en procariotas, pero son mucho más comunes en los genomas eucariotas.

Los intrones de los grupos I y II ocupan solo un pequeño porcentaje del genoma cuando están presentes. Los intrones del espliceosoma (véase la figura) solo se encuentran en eucariotas y pueden representar una proporción sustancial del genoma. En los humanos, por ejemplo, los intrones en los genes codificadores de proteínas cubren el 37 % del genoma. Si a esto le sumamos aproximadamente el 1 % de secuencias codificantes, los genes codificadores de proteínas ocupan alrededor del 38 % del genoma humano. Los cálculos para los genes no codificantes son más complejos debido a la considerable controversia sobre el número total de genes no codificantes, pero considerando solo los ejemplos bien definidos, los genes no codificantes ocupan al menos el 6 % del genoma. [ 23 ] [ 2 ]

Regiones no traducidas

Los libros de texto estándar de bioquímica y biología molecular describen los nucleótidos no codificantes en el ARNm ubicados entre el extremo 5' del gen y el codón de inicio de la traducción. Estas regiones se denominan regiones no traducidas 5' o 5'-UTR. Regiones similares, llamadas regiones no traducidas 3' (3'-UTR), se encuentran al final del gen. Las 5'-UTR y 3'-UTR son muy cortas en bacterias, pero pueden tener varios cientos de nucleótidos de longitud en eucariotas. Contienen elementos cortos que controlan el inicio de la traducción (5'-UTR) y la terminación de la transcripción (3'-UTR), así como elementos reguladores que pueden controlar la estabilidad, el procesamiento y la localización del ARNm en diferentes regiones de la célula. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Orígenes de la replicación

La síntesis de ADN comienza en sitios específicos llamados orígenes de replicación . Estas son regiones del genoma donde se ensambla la maquinaria de replicación del ADN y este se desenrolla para iniciar la síntesis. En la mayoría de los casos, la replicación se produce en ambas direcciones desde el origen de replicación.

Las características principales de los orígenes de replicación son las secuencias donde se unen proteínas de iniciación específicas. Un origen de replicación típico abarca entre 100 y 200 pares de bases de ADN. Los procariotas tienen un origen de replicación por cromosoma o plásmido, pero los cromosomas eucariotas suelen tener múltiples orígenes. El genoma humano contiene alrededor de 100 000 orígenes de replicación, lo que representa aproximadamente el 0,3 % del genoma. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Centrómeros

Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una visión general del genoma humano en bandas G , donde el ADN no codificante está presente en los centrómeros (mostrados como un segmento estrecho de cada cromosoma) y también se encuentra en mayor medida en las regiones más oscuras ( pobres en GC ). [ 30 ]

Los centrómeros son los sitios donde las fibras del huso se unen a los cromosomas recién replicados para segregarlos en las células hijas cuando la célula se divide. Cada cromosoma eucariota tiene un único centrómero funcional que se observa como una región constreñida en un cromosoma metafásico condensado. El ADN centromérico consta de varias secuencias de ADN repetitivas que a menudo ocupan una fracción significativa del genoma porque cada centrómero puede tener millones de pares de bases de longitud. En los humanos, por ejemplo, se han determinado las secuencias de los 24 centrómeros [ 31 ] y representan aproximadamente el 6% del genoma. Sin embargo, es improbable que todo este ADN no codificante sea esencial, ya que existe una variación considerable en la cantidad total de ADN centromérico entre diferentes individuos. [ 32 ] Los centrómeros son otro ejemplo de secuencias de ADN no codificante funcionales que se conocen desde hace casi medio siglo y es probable que sean más abundantes que el ADN codificante.

Telómeros

Los telómeros son regiones de ADN repetitivo en los extremos de un cromosoma que brindan protección contra el deterioro cromosómico durante la replicación del ADN . Estudios recientes han demostrado que los telómeros contribuyen a su propia estabilidad. El ARN que contiene repeticiones teloméricas (TERRA) son transcripciones derivadas de los telómeros. Se ha demostrado que TERRA mantiene la actividad de la telomerasa y alarga los extremos de los cromosomas. [ 33 ]

Regiones de fijación del andamio

Tanto los genomas procariotas como los eucariotas están organizados en grandes bucles de ADN unidos a proteínas. En los eucariotas, las bases de los bucles se denominan regiones de unión al andamiaje (SAR, por sus siglas en inglés) y consisten en segmentos de ADN que se unen a un complejo de ARN/proteína para estabilizar el bucle. Existen alrededor de 100 000 bucles en el genoma humano, y cada SAR consta de aproximadamente 100 pares de bases de ADN, por lo que la cantidad total de ADN dedicada a las SAR representa aproximadamente el 0,3 % del genoma humano. [ 34 ]

Pseudogenes

Los pseudogenes son principalmente genes que se han vuelto no funcionales debido a mutaciones, pero el término también se refiere a secuencias de ADN inactivas derivadas de ARN producidos por genes funcionales ( pseudogenes procesados ). Los pseudogenes constituyen solo una pequeña fracción del ADN no codificante en los genomas procariotas, ya que son eliminados por selección negativa. Sin embargo, en algunos eucariotas, los pseudogenes pueden acumularse porque la selección no es lo suficientemente fuerte como para eliminarlos (véase la teoría casi neutral de la evolución molecular ).

El genoma humano contiene alrededor de 15 000 pseudogenes derivados de genes codificadores de proteínas y un número desconocido derivados de genes no codificantes. [ 35 ] Estos pueden cubrir una fracción sustancial del genoma (~5 %) ya que muchos de ellos contienen secuencias de intrones anteriores.

Los pseudogenes son ADN basura por definición y evolucionan a una tasa neutra, como se espera para el ADN basura. [ 36 ] Algunos pseudogenes antiguos han adquirido secundariamente una función, lo que lleva a algunos científicos a especular que la mayoría de los pseudogenes no son basura porque tienen una función aún por descubrir. [ 37 ]

Secuencias repetidas, transposones y elementos virales

Elementos genéticos móviles en la célula (izquierda) y cómo se pueden adquirir (derecha).

Los transposones y retrotransposones son elementos genéticos móviles . Las secuencias repetidas de retrotransposones , que incluyen elementos nucleares intercalados largos (LINE) y elementos nucleares intercalados cortos (SINE), representan una gran proporción de las secuencias genómicas en muchas especies. Las secuencias Alu , clasificadas como elementos nucleares intercalados cortos, son los elementos móviles más abundantes en el genoma humano. Se han encontrado algunos ejemplos de SINE que ejercen control transcripcional sobre algunos genes codificadores de proteínas. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

Las secuencias endógenas de retrovirus son producto de la retrotranscripción de los genomas de retrovirus en los genomas de las células germinales . Las mutaciones dentro de estas secuencias retrotranscritas pueden inactivar el genoma viral. [ 41 ]

Más del 8% del genoma humano está compuesto por secuencias de retrovirus endógenos (en su mayoría degradadas), como parte de la fracción de más del 42% que se deriva reconociblemente de retrotransposones, mientras que otro 3% puede identificarse como restos de transposones de ADN . Se espera que gran parte de la mitad restante del genoma, cuyo origen actualmente no está explicado, tenga su origen en elementos transponibles que estuvieron activos hace tanto tiempo (> 200 millones de años) que las mutaciones aleatorias los han vuelto irreconocibles. [ 42 ] La variación en el tamaño del genoma en al menos dos tipos de plantas es principalmente el resultado de secuencias de retrotransposones. [ 43 ] [ 44 ]

ADN altamente repetitivo

El ADN altamente repetitivo consiste en segmentos cortos de ADN que se repiten muchas veces en tándem (uno tras otro). Los segmentos repetidos suelen tener entre 2 y 10 pares de bases, aunque se conocen otros más largos. El ADN altamente repetitivo es raro en procariotas, pero común en eucariotas, especialmente en aquellos con genomas grandes. A veces se le denomina ADN satélite .

La mayor parte del ADN altamente repetitivo se encuentra en los centrómeros y telómeros (véase más arriba) y la mayor parte es funcional, aunque algunas secuencias pueden ser redundantes. La otra fracción significativa reside en repeticiones cortas en tándem (STR; también llamadas microsatélites ), que consisten en segmentos cortos de una repetición simple como ATC. Hay aproximadamente 350 000 STR en el genoma humano, dispersas por todo el genoma con una longitud media de unas 25 repeticiones. [ 45 ] [ 46 ]

Las variaciones en el número de repeticiones STR pueden causar enfermedades genéticas cuando se encuentran dentro de un gen, pero la mayoría de estas regiones parecen ser ADN basura no funcional, donde el número de repeticiones puede variar considerablemente de un individuo a otro. Por esta razón, estas diferencias de longitud se utilizan ampliamente en la huella genética .

ADN basura

El ADN basura es ADN que no tiene ninguna función biológicamente relevante, como los pseudogenes y los fragmentos de transposones que alguna vez fueron activos. Los genomas bacterianos y virales tienen muy poco ADN basura [ 47 ] [ 48 ] , pero algunos genomas eucariotas pueden tener una cantidad sustancial de ADN basura. [ 49 ] La cantidad exacta de ADN no funcional en humanos y otras especies con genomas grandes no se ha determinado y existe una considerable controversia en la literatura científica. [ 50 ] [ 51 ]

El ADN no funcional en los genomas bacterianos se localiza principalmente en la fracción intergénica del ADN no codificante, pero en los genomas eucariotas también puede encontrarse dentro de los intrones . Existen numerosos ejemplos de elementos de ADN funcionales en el ADN no codificante, y es erróneo equiparar el ADN no codificante con el ADN basura.

Estudios de asociación de genoma completo (GWAS) y ADN no codificante

Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) identifican vínculos entre alelos y rasgos observables como fenotipos y enfermedades. La mayoría de las asociaciones se dan entre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y el rasgo examinado, y la mayoría de estos SNP se localizan en ADN no funcional. La asociación establece un vínculo que ayuda a mapear la región de ADN responsable del rasgo, pero no necesariamente identifica las mutaciones que causan la enfermedad o la diferencia fenotípica. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

Los SNP que están estrechamente ligados a rasgos son los que tienen más probabilidades de identificar una mutación causal. (Esta asociación se denomina desequilibrio de ligamiento estrecho ). Alrededor del 12 % de estos polimorfismos se encuentran en regiones codificantes; alrededor del 40 % se localizan en intrones; y la mayoría del resto se encuentran en regiones intergénicas, incluidas las secuencias reguladoras. [ 53 ]

Véase también

Referencias

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  • Castillo-Davis CI (octubre de 2005). "La evolución del ADN no codificante: ¿cuánto basura, cuánto funcional?". Trends in Genetics . 21 (10): 533– 536. doi : 10.1016/j.tig.2005.08.001 . PMID 16098630 . 
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