Nitroxolina

La nitroxolina es un antibiótico ^{[ 1 ]} que se ha utilizado en Europa durante aproximadamente cincuenta años y ha demostrado ser muy eficaz para combatir las infecciones por biopelículas . Se ha demostrado que la nitroxolina provoca una disminución en la densidad de la biopelícula de las infecciones por P. aeruginosa , lo que permitiría el acceso del sistema inmunitario a la infección in vivo . ^{[ 2 ]} Se ha demostrado que la nitroxolina actúa quelando ^los iones Fe²⁺ y Zn²⁺ ^de la matriz de la biopelícula; cuando se reintrodujeron Fe²⁺ y Zn²⁺ en el sistema, se restableció la actividad de formación de biopelículas. La capacidad de degradación de la biopelícula es comparable a la ^de los ^derivados del EDTA , pero este fármaco tiene un historial de uso en humanos en entornos clínicos y, por lo tanto, cuenta con un precedente que permite su uso contra infecciones por biopelículas viscosas.

Las actividades quelantes de la nitroxolina también se han utilizado en un contexto anticancerígeno. Se ha demostrado que la nitroxolina es más citotóxica para las líneas celulares HL60 , DHL-4, PANC-1 y A2780 que el clioquinol y otros derivados de 8-hidroxiquinolina . ^{[ 3 ]} También demostró un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en comparación con los controles, especialmente cuando se añadió Cu ^{2+ . Los niveles de ROS alcanzaron más del 350% de los controles con la adición de CuCl} ₂ . La producción de citotoxicidad disminuyó notablemente con la adición de ZnCl ₂ , lo que indica, según este modelo, que la nitroxolina no es un quelante de zinc. Debido a que la acción quelante del zinc del clioquinol se ha asociado con la neuropatía mieloóptica subaguda , el uso de nitroxolina como fármaco citotóxico en el tratamiento del cáncer no debería presentar efectos neurotóxicos en humanos, y los ensayos in vivo en xenoinjertos tumorales en ratones no han producido ningún efecto neurodegenerativo negativo.

Se ha demostrado que la nitroxolina inhibe la actividad enzimática de ^la catepsina B. ^{[ 4} ] La catepsina B degrada las proteínas de la membrana extracelular en las células tumorales, lo que les permite proliferar más libremente y metastatizar por todo el cuerpo. Se demostró que la nitroxolina es un inhibidor reversible y no competitivo de estas acciones en células neoT MCF-10A. Los valores de K _i ( constante de disociación ) que presenta son comparables a los de otros inhibidores reversibles de la catepsina B. Esto indica que podría ser un candidato para ensayos adicionales como fármaco anticancerígeno, especialmente dada su historia como agente antimicrobiano y su conocido perfil farmacocinético . El mecanismo de acción por el cual la nitroxolina inhibe la catepsina B también podría sugerir que se justifica una mayor investigación de inhibidores no covalentes y no competitivos de la catepsina B. De hecho, recientemente se demostró que existe un equilibrio entre la potencia y la cinética de una molécula, reflejado en el peso molecular, que debe optimizarse para crear el mejor fármaco para la inhibición de una enzima diana. ^{[ 5 ]} Por ejemplo, un determinado inhibidor puede tener una alta afinidad por una enzima, pero puede resultar poco práctico para su uso clínico en el tratamiento debido a su tamaño.

También se ha demostrado que la nitroxolina y sus análogos poseen propiedades antiangiogénicas . ^{[ 6 ]} Por ejemplo, la nitroxolina inhibe la actividad de MetAP2 , una enzima asociada con la angiogénesis , y la proliferación de HUVEC . ^{[ 7 ]} Esto constituye una evidencia adicional de que la nitroxolina podría ser un fármaco anticancerígeno eficaz. Dado que diferentes derivados de la nitroxolina muestran diversos niveles de inhibición, esta podría ser un nuevo punto de partida para futuras investigaciones sobre el tratamiento del cáncer.

En 2018, la nitroxolina fue identificada mediante un análisis de secuenciación metagenómica de nueva generación clínica como un compuesto que podría ser reutilizado como agente amebicida contra Balamuthia mandrillaris , causante de la enfermedad mortal encefalitis amebiana granulomatosa (EAG). ^{[ 8 ]}

En 2021, un paciente sobrevivió a una infección por Balamuthia mandrillaris tras ser tratado con nitroxolina. ^{[ 9 ] [ 10 ]} El hombre había recibido el tratamiento farmacológico recomendado con pentamidina , sulfadiazina , azitromicina , fluconazol , flucitosina y miltefosina , pero su evolución fue negativa. Por lo tanto, se complementó el tratamiento con nitroxolina, lo cual requirió la autorización de la FDA , ya que el fármaco no está aprobado en Estados Unidos. La lesión cerebral se redujo apenas una semana después de la adición del nuevo fármaco y el hombre se recuperó posteriormente. ^{[ 11 ]}