unidad neurovascular

La unidad neurovascular consta de células vasculares (incluyendo endotelio , pericitos y células musculares lisas ), glía ( astrocitos y microglía ) y neuronas con uniones sinápticas para la señalización. ^{[ 3 ]} La red vascular cerebral consta de arterias piales superficiales que se ramifican en arteriolas penetrantes dentro del parénquima cerebral. Rodeando estos vasos se encuentra el compartimento perivascular, que alberga células inmunitarias y fagocíticas como macrófagos perivasculares, células Mato, células piales y mastocitos . El flujo sanguíneo cerebral a través de este sistema es facilitado por las principales arterias del cuello. La resistencia vascular segmentaria , o la cantidad de control de flujo que mantiene cada sección del cerebro, se mide como la relación entre el gradiente de presión sanguínea y el volumen de flujo sanguíneo. ^{[ 7 ]} La red vascular dentro de la UNV actúa como un canal de baja resistencia que permite que la sangre se distribuya a diferentes partes del cerebro. ^{[ 8 ]} Dentro de este sistema, las células de la NVU detectan las necesidades metabólicas del tejido neural y liberan mediadores que activan las células del músculo liso vascular para alterar el flujo sanguíneo mediante vasodilatación o vasoconstricción. Además, las células del músculo liso regulan el flujo a través de sistemas efectores como el efecto miogénico , una respuesta mecánica inherente en la que se contraen o dilatan en función de los cambios en la presión intravascular. ^{[ 4 ] [ 3 ] [ 9 ]} En conjunto, esto se reconoce como una respuesta multidimensional que opera en toda la red cerebrovascular. ^{[ 3 ]}

Las células de la unidad neurovascular también forman colectivamente la barrera hematoencefálica (BHE), que desempeña un papel esencial en el mantenimiento del microambiente cerebral. ^{[ 10 ]} La barrera hematoencefálica es una membrana semipermeable altamente selectiva que controla el transporte de iones, moléculas y células entre la sangre y el sistema nervioso central. La barrera filtra estrictamente las neurotoxinas y los patógenos que pueden causar inflamación, lesiones o enfermedades, al tiempo que media el transporte activo de nutrientes. ^{[ 11 ]}

Dentro de la barrera hematoencefálica (BHE) se encuentran células endoteliales especializadas, pericitos , una membrana basal capilar y pies terminales de astrocitos . ^{[ 12 ]} Las células endoteliales recubren los vasos internos y forman uniones estrechas para restringir la permeabilidad. Estas uniones estrechas constituyen el principal impedimento para la administración de fármacos en el cerebro. Los pericitos se encuentran en la superficie abluminal de esta capa endotelial y están incrustados en la membrana basal. Liberan factores de señalización que determinan el número de uniones estrechas endoteliales para mantener la integridad estructural y la permeabilidad de la barrera. Una reducción en el número de pericitos se correlaciona directamente con la pérdida de estas uniones estrechas, lo que conlleva un aumento de la permeabilidad de la barrera. ^{[ 13 ]} De manera similar, los astrocitos secretan factores de crecimiento que inducen directamente la formación de uniones estrechas endoteliales y también metabolizan la glucosa sanguínea en lactato para la energía neuronal. ^{[ 14 ]}

La actividad neuronal conlleva una alta demanda metabólica, que requiere un suministro continuo y específico de glucosa y oxígeno a través del flujo sanguíneo cerebral. Para satisfacer esta demanda, la unidad neurovascular (UNV) modula la perfusión local mediante el acoplamiento neurovascular (ANV), o hiperemia funcional. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 15 ]} Cuando las neuronas generan potenciales de acción y consumen ATP, el flujo sanguíneo local aumenta inmediatamente para compensar. Esta respuesta rápida se basa en un mecanismo de retroalimentación positiva, desencadenado directamente por la señalización de neurotransmisores. ^{[ 16 ]}

La liberación sináptica de glutamato activa receptores tanto en neuronas como en astrocitos, lo que provoca un aumento del calcio intracelular. Este influjo de calcio desencadena distintas cascadas vasoactivas, induciendo a las neuronas a producir óxido nítrico y adenosina, y a los astrocitos a liberar iones de potasio y metabolitos vasodilatadores del ácido araquidónico . ^{[ 17 ]} Estas moléculas de señalización son detectadas por los pericitos y capilares locales. Las células endoteliales propagan retroactivamente la señal vasodilatadora a través de las uniones comunicantes, lo que provoca la relajación de las células del músculo liso y un aumento del flujo sanguíneo hacia la región cerebral activa. ^{[ 18 ] [ 17 ] [ 16 ]}

La microscopía de fluorescencia es una técnica de imagen ampliamente utilizada que emplea sondas fluorescentes para visualizar moléculas o estructuras específicas dentro de la unidad neurovascular. ^{[ 21 ]} Permite a los investigadores marcar y rastrear componentes celulares, como neuronas, astrocitos y marcadores de vasos sanguíneos , con alta especificidad. ^{[ 22 ]} La imagen de fluorescencia ofrece una excelente resolución espacial, lo que permite una visualización detallada de la morfología celular y las interacciones moleculares localizadas. ^{[ 23 ]} Mediante el uso de diferentes fluoróforos , los investigadores pueden examinar simultáneamente múltiples componentes celulares y vías moleculares de la unidad neurovascular. Sin embargo, la limitada profundidad de penetración en los tejidos, el fotoblanqueo y la fototoxicidad afectan negativamente el potencial de los estudios de imagen a largo plazo. ^{[ 23 ]}

La microscopía electrónica proporciona detalles de la unidad neurovascular a escala nanométrica mediante el uso de un haz de electrones enfocado en lugar de luz, lo que permite obtener imágenes de mayor resolución. La microscopía electrónica de transmisión permite visualizar secciones delgadas de tejido, proporcionando información detallada sobre las estructuras celulares finas, incluyendo los pies terminales astrocíticos, las uniones comunicantes y las hendiduras sinápticas. ^{[ 24 ]} Por otro lado, la microscopía electrónica de barrido proporciona información tridimensional mediante el escaneo de un haz de electrones enfocado a través de la superficie de la muestra, lo que permite visualizar la topografía de los componentes de la unidad neurovascular. ^{[ 25 ]} Por lo tanto, las técnicas de microscopía electrónica son invaluables para estudiar las interacciones celulares y subcelulares precisas dentro de la NVU. ^{[ 26 ]} Sin embargo, requiere una preparación de la muestra que implica fijación, deshidratación y tinción, lo que puede introducir artefactos, y no es adecuada para la obtención de imágenes en vivo o a gran escala debido a su naturaleza laboriosa.

La resonancia magnética (RM) es una técnica de imagen no invasiva que utiliza campos magnéticos intensos y ondas de radio para generar imágenes detalladas de la anatomía y función del cerebro. ^{[ 27 ]} Puede proporcionar información sobre el flujo sanguíneo, los niveles de oxigenación y las características estructurales de la unidad neurovascular. La RM funcional (RMf) permite a los investigadores estudiar la actividad cerebral midiendo los cambios en la oxigenación sanguínea asociados con la actividad neuronal, clasificándola así como una técnica de imagen dependiente del nivel de oxígeno en sangre (imagen BOLD). La RM de difusión (RMd) proporciona información sobre la conectividad estructural del cerebro al rastrear la difusión de las moléculas de agua en su tejido. ^{[ 28 ]} La RM, en general, tiene una excelente resolución espacial y puede utilizarse tanto para estudios en humanos como en animales, lo que la convierte en una herramienta valiosa para estudiar la unidad neurovascular in vivo . Sin embargo, tiene una resolución temporal limitada y su capacidad para visualizar detalles celulares y moleculares más finos dentro de la unidad neurovascular es relativamente menor en comparación con las técnicas de microscopía.

La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una técnica de imagen que utiliza interferometría de baja coherencia para generar imágenes transversales de alta resolución de tejidos biológicos. ^{[ 29 ]} Por lo tanto, puede proporcionar información sobre la microestructura y la red vascular de la unidad neurovascular. ^{[ 30 ]} Más específicamente, la OCT se ha utilizado para estudiar la dinámica del flujo sanguíneo cerebral, los cambios en el diámetro de los vasos y la integridad de la barrera hematoencefálica. También tiene capacidades de imagen en tiempo real y, por lo tanto, puede aplicarse eficazmente tanto en entornos clínicos como preclínicos. ^{[ 30 ]} Las desventajas de la tomografía de coherencia óptica incluyen una penetración limitada en profundidad en tejidos altamente dispersivos y una menor resolución a medida que aumenta la profundidad, lo que puede limitar su aplicación en regiones cerebrales profundas. ^{[ 29 ]}

La insuficiencia neurovascular, o enfermedad neurovascular, se refiere a una serie de afecciones que afectan negativamente la función de los vasos sanguíneos en el cerebro y la médula espinal. ^{[ 31 ]} Si bien los mecanismos celulares y moleculares exactos que subyacen a la enfermedad neurovascular no se comprenden completamente, la etiología es multifactorial y el riesgo aumenta significativamente debido a predisposiciones genéticas, edad, malos hábitos de vida, cambios genéticos durante el embarazo, traumatismos físicos y factores de riesgo cardiovascular modificables (accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, hipertensión crónica, aterosclerosis, hiperlipidemia y diabetes). ^{[ 31 ]} En particular, la insuficiencia neurovascular puede ser causada por problemas que surgen en los vasos sanguíneos, incluyendo obstrucciones ( embolia ), formación de coágulos ( trombosis ), estrechamiento ( estenosis ), pérdida de densidad microvascular (rarefacción vascular) y ruptura ( hemorragia ). ^{[ 32 ]}

La hipoxia tisular es uno de los principales desencadenantes que perjudican las vías de señalización implicadas en el acoplamiento neurovascular. ^{[ 33 ]} En respuesta a la baja concentración de oxígeno, los astrocitos estabilizan el factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF-1α), que a su vez regula positivamente las citocinas proinflamatorias , los transportadores de glucosa y los factores proangiogénicos. ^{[ 33 ]} La lesión neuronal suele estar precedida por la expresión y liberación de estos factores proangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que señalan la formación de nuevos vasos sanguíneos. ^{[ 33 ]} En la enfermedad cerebrovascular crónica, en lugar de formar redes vasculares funcionales, la producción excesiva de VEGF y la regulación positiva de los receptores endoteliales estimulan la proliferación celular anormal, degradando las uniones estrechas endoteliales y dando lugar a la hiperpermeabilidad de la BHE. ^{[ 33 ]} Simultáneamente, las citocinas proinflamatorias reclutan leucocitos que degradan la BHE mediante la liberación de metaloproteinasas de matriz. En última instancia, la disfunción vascular produce una disminución del flujo sanguíneo cerebral y anomalías en la barrera hematoencefálica, lo que supone una amenaza para el funcionamiento normal del cerebro. ^{[ 34 ]}