Proteína no estructural 5A del virus de la hepatitis C

La proteína no estructural 5A ( NS5A ) es una fosfoproteína hidrofílica rica en prolina y que se une al zinc , la cual desempeña un papel clave en la replicación del ARN del virus de la hepatitis C. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Parece ser una forma dimérica sin hélices transmembrana . ^{[ 3 ]}

NS5A se deriva de una gran poliproteína que se traduce del genoma del VHC y sufre un procesamiento postraduccional por la proteasa viral de la proteína no estructural 3 (NS3) . ^{[ 4 ]} Aunque no se le atribuye ninguna actividad enzimática inherente a NS5A, su función está mediada a través de la interacción con otras proteínas virales y celulares no estructurales (NS). ^{[ 2 ] [ 4 ]} NS5A tiene dos formas fosforiladas: p56 y p58, que difieren en la movilidad electroforética. ^{[ 3 ]} p56 está fosforilada basalmente por la proteína quinasa celular del huésped en el centro y cerca del extremo C, mientras que p58 es una forma de NS5A hiperfosforilada en el centro de la región rica en serina. ^{[ 3 ]} La espectrometría de masas de proteínas identificó varios residuos de serina fosforilados en esta región, incluyendo serina 225, 229, 232 y 235 responsables de la hiperfosforilación de NS5A. ^{[ 5 ]} Una serie de anticuerpos específicos para la fosforilación confirmaron su fosforilación en células infectadas. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Se ha predicho que los 30 aminoácidos N-terminales de NS5A forman una hélice α anfipática con una característica altamente conservada, que es esencial para modular la asociación entre NS5A y la membrana del RE . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Se ha informado que la región determinante de la sensibilidad al IFN (ISDR) en el extremo C-terminal de NS5A realiza actividades transactivadoras fuertes , lo que sugiere que NS5A probablemente funciona como un activador transcripcional . ^{[ 3 ]}

NS5A tiene tres dominios estructuralmente diferentes: el dominio I demostró ser una estructura dimérica alternativa mediante cristalografía , mientras que los dominios II y III permanecieron desplegados. ^{[ 1 ]} Además, la flexibilidad conformacional de NS5A juega un papel importante en múltiples etapas de la infección por VHC. ^{[ 1 ]} También es posible que NS5A sea un componente crítico durante la replicación del VHC y la localización subcelular, lo que podría arrojar luz sobre el ciclo de vida del VHC poco comprendido. ^{[ 1 ] [ 4 ]} Adicionalmente, se ha demostrado que NS5A modula la actividad de la polimerasa de NS5B , una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) . ^{[ 3 ]} Curiosamente, NS5A puede ser una proteína de unión a ARN porque es capaz de unirse a la 3'UTR de las cadenas de ARN positivo y negativo del VHC. ^{[ 3 ]} Además, NS5A es un mediador clave en la regulación de la función y actividad de la célula huésped tras la infección por VHC . ^{[ 4 ]} Por lo tanto, NS5A ha sido ampliamente estudiado en la investigación del VHC también debido a su capacidad para regular la respuesta del interferón (IFN) de las células huésped. Debido a que NS5A ejerce efectos funcionalmente esenciales en la regulación de la replicación, el ensamblaje y la salida viral, se ha considerado una diana farmacológica potencial para la intervención terapéutica antiviral. ^{[ 1 ] [ 4 ]} De hecho, los fármacos de molécula pequeña que se dirigen eficazmente a NS5A mostraron una potencia mucho mayor en el control de la infección por VHC que otros fármacos. ^{[ 1 ]} Por lo tanto, las investigaciones relacionadas con NS5A tendrían implicaciones importantes en el diseño de fármacos de molécula única y terapias combinadas antivirales de acción directa (AAD) libres de pegIFN. ^{[ 1 ]}

Muchos fármacos antivirales se dirigen a la proteína NS5A, por ejemplo, para tratar la hepatitis C ; a menudo se les describe como inhibidores de NS5A y suelen utilizarse en combinación con inhibidores de NS5B :

• Aprobado por la FDA:
  • Ledipasvir , aprobado el 10 de octubre de 2014 en una combinación de dosis fija (CDF) con sofosbuvir.
  • Ombitasvir , aprobado el 19 de diciembre de 2014 en una combinación de dosis fija con paritaprevir y ritonavir, envasado junto con dasabuvir.
  • Daclatasvir , aprobado el 24 de julio de 2015
  • Elbasvir , aprobado el 28 de enero de 2016 en una combinación de dosis fija con grazoprevir.
  • Velpatasvir , aprobado el 28 de junio de 2016 en una combinación de dosis fija con sofosbuvir y el 17 de julio de 2017 en una combinación de dosis fija con sofosbuvir y voxilaprevir.
  • Pibrentasvir , aprobado el 3 de agosto de 2017 en una combinación de dosis fija con glecaprevir.
• Fármacos en fase de investigación:
  • Odalasvir
  • Ravidasvir
  • Ruzasvir
  • Samatasvir

• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de NS5A