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Sesgo de mutación

El sesgo mutacional se refiere a una diferencia predecible o sistemática en las tasas de diferentes tipos de mutación . Los tipos se definen con mayor frecuencia por la naturale...

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El sesgo mutacional se refiere a una diferencia predecible o sistemática en las tasas de diferentes tipos de mutación . Los tipos se definen con mayor frecuencia por la naturaleza molecular del cambio mutacional, pero a veces se basan en efectos posteriores, por ejemplo, Ostrow et al. [ 1 ] se refieren al "sesgo mutacional para el tamaño corporal".

Contexto científico

El concepto de sesgo mutacional aparece en varios contextos científicos, sobre todo en estudios moleculares de evolución, donde se puede invocar para explicar fenómenos como las diferencias sistemáticas en el uso de codones o la composición del genoma entre especies. [ 2 ] Los loci de repeticiones cortas en tándem (STR) utilizados en la identificación forense pueden mostrar patrones sesgados de ganancia y pérdida de repeticiones. [ 3 ] En la investigación del cáncer, algunos tipos de tumores tienen firmas mutacionales distintivas que reflejan diferencias en las contribuciones de las vías mutacionales. Las firmas mutacionales han demostrado ser útiles tanto en la detección como en el tratamiento.

Estudios recientes sobre la aparición de resistencia a antimicrobianos y fármacos anticancerígenos muestran que los sesgos mutacionales son un determinante importante de la prevalencia de diferentes tipos de cepas o tumores resistentes. [ 4 ] [ 5 ] Por lo tanto, el conocimiento de los sesgos mutacionales puede utilizarse para diseñar terapias más resistentes a la evolución. [ 4 ]

Cuando se invoca el sesgo mutacional como posible causa de algún patrón en la evolución, generalmente se trata de una aplicación de la teoría de los sesgos de llegada , y las hipótesis alternativas pueden incluir la selección, la conversión génica sesgada y los factores demográficos. La evidencia del impacto evolutivo de los sesgos mutacionales en los cambios relacionados con la adaptación se resume en el artículo sobre el sesgo de llegada (nótese que [ 6 ] argumentó en 2019 que esta línea argumental es errónea y que los patrones de cambio aparentemente sesgados por la mutación se explican mejor por la selección).

En el pasado, debido a la dificultad técnica de detectar mutaciones raras, la mayoría de los intentos de caracterizar el espectro de mutaciones se basaban en sistemas de genes reporteros o en patrones de cambios presuntamente neutros en pseudogenes. Más recientemente, se ha hecho un esfuerzo por utilizar el método MA (acumulación de mutaciones) y la secuenciación de alto rendimiento (por ejemplo, [ 7 ] ).

Tipos

Sesgo de transición-transversión

Los nucleótidos canónicos del ADN incluyen dos purinas (A y G) y dos pirimidinas (T y C). En la literatura sobre evolución molecular , el término transición se utiliza para los cambios de nucleótidos dentro de una clase química, y transversión para los cambios de una clase química a otra. Cada nucleótido está sujeto a una transición (p. ej., de T a C) y dos transversiones (p. ej., de T a A o de T a G).

Debido a que un sitio (o una secuencia) está sujeto al doble de transversiones que de transiciones, la tasa total de transversiones para una secuencia puede ser mayor incluso cuando la tasa de transiciones es mayor por ruta. En la literatura de evolución molecular, el sesgo de tasa por ruta se denota típicamente por κ (kappa), de modo que, si la tasa de cada transversión es u , la tasa de cada transición es κ u . Entonces, la relación de tasa agregada (transiciones a transversiones) es R = (1 * κ u) / (2 * u) = κ / 2. Por ejemplo, en levadura, κ ~ 1,2 , [ 8 ] por lo tanto el sesgo agregado es R = 1,2 / 2 = 0,6 , mientras que en E. coli, κ ~ 4 de modo que R ~ 2 .

En diversos organismos, las mutaciones de transición ocurren con una frecuencia varias veces mayor de lo esperado en condiciones de uniformidad. [ 9 ] El sesgo en los virus animales es a veces mucho más extremo; por ejemplo, en un estudio reciente sobre el VIH, 31 de 34 mutaciones de nucleótidos fueron transiciones. [ 10 ] Como se mencionó anteriormente, el sesgo hacia las transiciones es débil en la levadura y parece estar ausente en el saltamontes Podisma pedestris . [ 11 ]

La acumulación de mutaciones impulsadas por la replicación con el sexo y la edad

sesgo de mutación masculino

Definición

El sesgo de mutación masculino también se denomina "evolución impulsada por el macho". La tasa de mutaciones en la línea germinal masculina es generalmente mayor que en la femenina. [ 12 ] El fenómeno del sesgo de mutación masculino se ha observado en muchas especies. [ 13 ]

Origen

En 1935, el científico británico-indio JBS Haldane descubrió que en la hemofilia, el trastorno de coagulación sanguínea originado en los cromosomas X se debe a una mutación en la línea germinal paterna. [ 14 ] Luego propuso la hipótesis de que la línea germinal masculina contribuye con una cantidad desproporcionadamente mayor de mutaciones a las generaciones sucesivas que la mutación en la línea germinal femenina . [ 15 ]

Evidencia

En 1987, Takashi Miyata et al. diseñaron un enfoque para probar la hipótesis de Haldane. [ 16 ] Si α es la razón entre la tasa de mutación masculina y la tasa de mutación femenina, Y y X se denotan como la tasa de mutación de secuencias ligadas a Y y X, respectivamente, él incluyó que la razón entre la tasa de mutación de secuencias ligadas a Y y la tasa de mutación de secuencias ligadas a X es:

Y/incógnita=3α2+α{\displaystyle Y/X={\frac {3\alpha }{2+\alpha }}}

La relación media Y/X es 2,25 en primates superiores. [ 17 ] Usando la ecuación, podríamos estimar la relación de las tasas de mutación de machos a hembras α ≈ 6. En algunos organismos con un tiempo de generación más corto que los humanos, la tasa de mutación en los machos también es mayor que la de las hembras. Porque sus divisiones celulares en los machos generalmente no son tan grandes. La relación del número de divisiones de células germinales de una generación a la siguiente en machos a hembras es menor que la de los humanos. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

También existen otras hipótesis que buscan explicar el sesgo de mutación masculino. Piensan que puede deberse a que la tasa de mutación en la secuencia ligada al cromosoma Y es mayor que la tasa de mutación en la secuencia ligada al cromosoma X. El genoma de la línea germinal masculina está fuertemente metilado y es más propenso a mutar que el femenino. Los cromosomas X experimentan más mutaciones de selección purificadora en los cromosomas hemicigotos. [ 21 ] Para probar esta hipótesis, se utilizan aves para estudiar su tasa de mutación. [ 22 ] [ 23 ] A diferencia de los humanos, los machos de las aves son homogametos (WW) y las hembras son heterogametos (WZ). Encontraron que la proporción de machos a hembras en las tasas de mutación de las aves varía de 4 a 7. [ 24 ] También se demostró que el sesgo de mutación se debe principalmente a una mayor mutación en la línea germinal masculina que en la femenina.

Explicación

Una mutación es una variación hereditaria en la información genética de una región corta de secuencias de ADN. Las mutaciones se pueden clasificar en mutaciones dependientes de la replicación y mutaciones independientes de la replicación. Por lo tanto, existen dos tipos de mecanismos de mutación que explican el fenómeno del sesgo mutacional masculino.

Mecanismo dependiente de la replicación

El número de divisiones de células germinales en las hembras es constante y mucho menor que en los machos. En las hembras, la mayoría de los ovocitos primarios se forman al nacer. El número de divisiones celulares que ocurren en la producción de un óvulo maduro es constante. En los machos, se requieren más divisiones celulares durante el proceso de espermatogénesis . Además, el ciclo de espermatogénesis es continuo. Las espermatogonias seguirán dividiéndose durante toda la vida productiva del macho. El número de divisiones de células germinales masculinas en la producción no solo es mayor que el de las hembras, sino que también aumenta con la edad del macho. [ 25 ]

Cabría esperar que la tasa de mutación masculina fuera similar a la tasa de divisiones de las células germinales masculinas. Sin embargo, pocas especies se ajustan a la estimación de la tasa de mutación masculina. [ 20 ] Incluso en estas especies, la proporción de la tasa de mutación masculina respecto a la femenina es menor que la proporción de la tasa de mutación masculina respecto a la femenina en el número de divisiones de las células germinales. [ 26 ]

Mecanismo independiente de la replicación

Las estimaciones sesgadas de la relación de la tasa de mutación entre hombres y mujeres introducen otro mecanismo importante que influye en gran medida en el sesgo de mutación masculino. Las mutaciones en los sitios CpG dan como resultado una transición de C a T. [ 27 ] Estas sustituciones de nucleótidos de C a T ocurren de 10 a 50 veces más rápido que en los sitios de reposo en las secuencias de ADN, y es especialmente probable que aparezcan en las líneas germinales masculinas y femeninas. [ 28 ] La mutación CpG apenas expresa sesgos sexuales debido a la independencia de la replicación y reduce eficazmente la relación de la tasa de mutación entre hombres y mujeres. [ 29 ] Además, las mutaciones dependientes de vecinos también pueden causar sesgos en la tasa de mutación y pueden no tener relevancia para la replicación del ADN . Por ejemplo, si las mutaciones originadas por el efecto de mutágenos muestran un sesgo de mutación masculino débil, como la exposición a la luz UV. [ 30 ]

Sesgo GC-AT

Un sesgo GC-AT es un sesgo con un efecto neto sobre el contenido de GC. Por ejemplo, si los sitios G y C son simplemente más mutables que los sitios A y T, en igualdad de condiciones, esto resultaría en una presión neta descendente sobre el contenido de GC. Los estudios de acumulación de mutaciones indican un fuerte sesgo de varias veces hacia AT en las mitocondrias de D. melanogaster [ 31 ] y un sesgo más moderado de dos veces hacia AT en la levadura [ 8 ] .

Una idea común en la literatura sobre evolución molecular es que el uso de codones y la composición del genoma reflejan los efectos del sesgo mutacional. Por ejemplo, el uso de codones se ha tratado con un modelo de mutación-selección-deriva que combina sesgos mutacionales, selección de codones preferidos para la traducción y deriva genética. En la medida en que el sesgo mutacional prevalece bajo este modelo, el sesgo mutacional hacia GC es responsable de los genomas con alto contenido de GC, y de igual manera, el sesgo opuesto es responsable de los genomas con bajo contenido de GC. [ 32 ]

A partir de la década de 1990, quedó claro que la conversión genética sesgada hacia GC era un factor importante —previamente imprevisto— que afectaba el contenido de GC en organismos diploides como los mamíferos. [ 33 ]

De manera similar, aunque es posible que la composición del genoma bacteriano refleje fuertemente los sesgos de GC y AT, no se ha demostrado la existencia de los sesgos mutacionales propuestos. De hecho, Hershberg y Petrov sugieren que la mutación en la mayoría de los genomas bacterianos está sesgada hacia AT, incluso cuando el genoma no es rico en AT. [ 2 ]

Otros casos

  • La variación fenotípica puede mostrar sesgos de desarrollo [ 34 ]
  • Los loci STR pueden presentar sesgos para expandirse o contraerse [ 3 ].
  • En mamíferos y aves, los sitios CpG son puntos calientes de mutación [ 35 ] [ 36 ].
  • Los nucleótidos flanqueantes afectan la tasa de mutación en mamíferos [ 37 ]
  • La transcripción mejora la mutación de manera específica para cada hebra [ 38 ].

Diversidad taxonómica

Los sesgos de mutación no son constantes, sino que varían taxonómicamente, como se muestra en la tabla siguiente de [ 39 ] y por condiciones como el estado nutricional. [ 40 ]

El concepto de sesgo de mutación, tal como se definió anteriormente, no implica previsión, diseño ni siquiera una tendencia especialmente evolucionada; por ejemplo, el sesgo puede surgir simplemente como un efecto secundario de los procesos de reparación del ADN . Actualmente no existe una terminología establecida para los sistemas generadores de mutaciones que tienden a producir mutaciones útiles. El término "mutación dirigida" o mutación adaptativa se utiliza a veces con la implicación de un proceso de mutación que detecta y responde directamente a las condiciones. Cuando el sentido es simplemente que el sistema de mutación está ajustado para mejorar la producción de mutaciones útiles bajo ciertas condiciones, se ha sugerido la terminología de "estrategias de mutación" [ 41 ] o " ingeniería genética natural " [ 42 ] , pero estos términos no se utilizan ampliamente. Como se argumenta en el cap. 5 de Stoltzfus 2021, [ 43 ] varios mecanismos de mutación en microbios patógenos, por ejemplo, mecanismos de variación de fase y variación antigénica , parecen haber evolucionado para mejorar la supervivencia del linaje, y estos mecanismos se describen rutinariamente como estrategias o adaptaciones en la literatura de genética microbiana , como por Foley 2015. [ 44 ]

Referencias

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