MutationTaster

MutationTaster es una aplicación web gratuita para evaluar variantes de secuencias de ADN y su potencial patogénico. El software realiza una serie de pruebas in silico para estimar el impacto de la variante en el producto génico/proteína. Las pruebas se realizan tanto a nivel de proteína como de ADN, por lo que MutationTaster no se limita a sustituciones de aminoácidos individuales , sino que también puede manejar variantes sinónimas o intrónicas . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Muchos trastornos genéticos pueden ser causados ​​por la mutación de un solo gen. Sin embargo, las nuevas técnicas de secuenciación han demostrado que un solo individuo puede tener hasta 3,5 millones de alteraciones en todo el genoma, la mayoría de las cuales no tienen un efecto perjudicial para la salud. ^{[ 3 ]} El reto de las herramientas de predicción consiste, por lo tanto, en filtrar las mutaciones inocuas de las que causan enfermedades. Es importante señalar que estas herramientas no están diseñadas para predecir las causas de enfermedades complejas como el cáncer. Estas últimas generalmente no tienen una causa monogénica , sino que son causadas por múltiples defectos genéticos que se desarrollan de forma acumulativa hasta convertirse en una enfermedad.

Mutation Taster está escrito en Perl y puede procesar datos de secuenciación de nueva generación de las principales plataformas (Roche 454, Illumina Genome Analyzer y ABI SOLiD). El programa descarta primero las mutaciones que son polimorfismos conocidos e inofensivos mediante la comparación con las bases de datos integradas. Los SNP ( polimorfismos de un solo nucleótido ) restantes se analizan según la alteración genética que provocan.

• Alteraciones sinónimas o intrónicas silenciosas que no dan lugar a un intercambio de aminoácidos.
• Mutaciones que afectan a un solo aminoácido
• Mutaciones que provocan cambios complejos en la secuencia de aminoácidos (como inserciones/deleciones ).

Se realizan múltiples pruebas para determinar la naturaleza del SNP en cuestión. Estas pruebas comprenden (entre otras):

• sustitución(es) de aminoácidos
• conservación del/los aminoácido(s) afectado(s)
• posible pérdida de dominios proteicos funcionales
• longitud de la proteína
• efecto sobre el empalme
• conservación a nivel de ADN (phastCons / phyloP)
• posible anulación de elementos reguladores (como los sitios de unión de factores de transcripción)

Fuentes de datos integradas (entre otras):

• Ensembl
• UniProt
• ClinVar
• ExAC
• Proyecto 1000 Genomas
• filoP
• phastCons

Los resultados individuales se evalúan mediante un clasificador Naive Bayes que determina si su efecto combinado podría ser perjudicial para la proteína. La precisión básica de MutationTaster es de aproximadamente el 90%, pero al incorporar información sobre polimorfismos comunes (inocuos) y mutaciones causantes de enfermedades, la tasa real de clasificaciones correctas es mucho mayor. El resultado de la prueba explica si la alteración es una mutación conocida o predicha, ya sea inocua o causante de enfermedad, y proporciona información detallada sobre la mutación.

Es importante destacar que las predicciones de los efectos clínicos de las mutaciones adolecen de falta de especificidad, lo que parece ser la limitación común de todos los métodos de predicción utilizados recientemente, incluidos los mencionados anteriormente. A pesar de ello, las predicciones mediadas por estos métodos se asocian con una sensibilidad casi absoluta. Los resultados de los métodos de predicción a menudo se utilizan sin un análisis crítico, especialmente por personas no especializadas en el campo. ^{[ 4 ]}

El desarrollo de MutationTaster comenzó en 2007 y el software está disponible en línea desde 2009. MutationTaster se encuentra alojado en la Charité de Berlín y sus desarrolladores actuales son Olivia Ebner, Daniela Hombach, Markus Schülke, Jana Marie Schwarz y Dominik Seelow. Los esfuerzos actuales se centran en la integración de mutaciones que no alteran directamente los genes codificadores de proteínas, pero que sí afectan la regulación y la expresión génica.

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