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MutS-1

MutS es una proteína de reparación de ADN con errores de emparejamiento, descrita originalmente en Escherichia coli . La reparación de errores de apareamiento contribuye a la fi...

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MutS es una proteína de reparación de ADN con errores de emparejamiento, descrita originalmente en Escherichia coli .

La reparación de errores de apareamiento contribuye a la fidelidad general de la replicación del ADN y es esencial para combatir los efectos adversos del daño al genoma . Implica la corrección de pares de bases mal apareados que no han sido detectados por el elemento de corrección de pruebas ( fragmento de Klenow ) del complejo de la ADN polimerasa . El sistema de reparación de errores de apareamiento post-replicativo (MMRS) de Escherichia coli involucra las proteínas MutS (Mutador S), MutL y MutH, y actúa para corregir mutaciones puntuales o pequeños bucles de inserción/deleción producidos durante la replicación del ADN. [ 1 ]

Función general

MutS y MutL participan en la prevención de la recombinación entre secuencias de ADN parcialmente homólogas . El ensamblaje de MMRS es iniciado por MutS, que reconoce y se une a los nucleótidos mal apareados y permite la acción posterior de MutL y MutH para eliminar una porción de la cadena de ADN recién sintetizada que contiene la base mal apareada . [ 2 ] MutS también puede colaborar con metiltransferasas en la reparación del daño de O(6)-metilguanina, que de otro modo se aparearía con timina durante la replicación para crear un desajuste O(6)mG:T. [ 3 ] MutS existe como un dímero, donde los dos monómeros tienen conformaciones diferentes y forman un heterodímero a nivel estructural . [ 4 ] Solo un monómero reconoce el desajuste específicamente y tiene ADP unido. Los dominios de unión al surco mayor del ADN no específicos de ambos monómeros abrazan el ADN en una estructura similar a una pinza. La unión del desajuste induce la captación de ATP y un cambio conformacional en la proteína MutS, lo que resulta en una pinza que se transloca en el ADN.

Estructura de las proteínas

MutS es una proteína modular con una estructura compleja , [ 5 ] y está compuesta por:

  • Dominio de reconocimiento de desajustes N-terminal, cuya estructura es similar a la de la endonucleasa de ARNt .
  • Dominio conector, cuya estructura es similar a la de la resolvasa de la unión de Holliday ruvC.
  • El dominio central está compuesto por dos subdominios separados que se unen para formar un haz helicoidal ; desde el interior del dominio central, dos hélices actúan como palancas que se extienden hacia el ADN (pero sin tocarlo).
  • El dominio de sujeción, que se inserta entre los dos subdominios del dominio central en la parte superior de las hélices de palanca; el dominio de sujeción tiene una estructura de lámina beta .
  • Dominio ATPasa (conectado al dominio central), que tiene un motivo Walker A clásico .
  • Dominio HTH (hélice-giro-hélice), que participa en los contactos del dímero .

Esta entrada representa el dominio N-terminal de las proteínas de la familia MutS de proteínas de reparación de errores de apareamiento del ADN, así como proteínas estrechamente relacionadas. El dominio N-terminal de MutS es responsable del reconocimiento de errores de apareamiento y forma una lámina beta mixta de 6 hebras rodeada por tres hélices alfa, que es similar a la estructura de la endonucleasa de ARNt. MSH3 de levadura , [ 6 ] proteínas bacterianas involucradas en la reparación de errores de apareamiento del ADN y el producto proteico predicho del gen Rep-3 del ratón comparten una extensa similitud de secuencia . La MSH humana se ha implicado en el carcinoma colorrectal no polipósico (HNPCC) y es una proteína de unión a errores de apareamiento.

Se han realizado estudios biofísicos para investigar el mecanismo de unión de MutS en los sitios de desajuste, donde los sitios de interés más comúnmente utilizados son el desajuste G:T y el abultamiento T. Se observa que tras la unión de MutS, se introduce una torsión de 60° en el sitio de desajuste. Esta torsión repentina se reconoce como un paso importante del reconocimiento inicial del desajuste, y en el complejo MutS-ADN final, el ADN se endereza. [ 7 ] En el experimento de unión del desajuste G/T, se ha observado la inserción de fenilalanina como una fuerza impulsora importante para diferentes homólogos de MutS. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] En este proceso, la fenilalanina específica en MutS forma un apilamiento aromático con la timina no apareada, y también podría formarse un enlace de hidrógeno adicional entre la timina y el residuo cercano en la proteína MutS.

Homólogos y diversidad de proteínas

Se han encontrado homólogos de MutS en muchas especies , incluyendo eucariotas (proteínas MSH 1, 2, 3, 4, 5 y 6), arqueas y bacterias, y en conjunto, estas proteínas se han agrupado en la familia MutS. Aunque muchas de estas proteínas tienen actividades similares a la MutS de E. coli, existe una diversidad funcional significativa entre los miembros de la familia MutS. Esta diversidad se observa incluso dentro de las especies, donde muchas codifican múltiples homólogos de MutS con funciones distintas. [ 12 ] Los homólogos interespecíficos podrían haber surgido a través de la frecuente transferencia horizontal de genes de MutS (y MutL) desde bacterias a arqueas y eucariotas mediante ancestros endosimbióticos de mitocondrias y cloroplastos . [ 13 ]

Referencias

  1. ↑ Nag N, Rao BJ, Krishnamoorthy G (noviembre de 2007). "Dinámica alterada de las bases de ADN adyacentes a un desajuste: una señal para el reconocimiento de desajustes por MutS". J. Mol. Biol . 374 (1): 39– 53. doi : 10.1016/j.jmb.2007.08.065 . PMID 17919654 . 
  2. ↑ Miguel V, Pezza RJ, Argaraña CE (agosto de 2007). "La región C-terminal de Escherichia coli MutS y oligomerización de proteínas". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 360 (2): 412– 7. Código Bib : 2007BBRC..360..412M . doi : 10.1016/j.bbrc.2007.06.056 . PMID 17599803 . 
  3. ↑ Rye PT, Delaney JC, Netirojjanakul C, Sun DX, Liu JZ, Essigmann JM (febrero de 2008). "Las proteínas de reparación de errores de apareamiento colaboran con las metiltransferasas en la reparación de la O(6)-metilguanina" . DNA Repair (Amst.) . 7 (2): 170–6 . doi : 10.1016/j.dnarep.2007.09.003 . PMC 3015234. PMID 17951114 .  
  4. ↑ Mendillo ML, Putnam CD, Kolodner RD (junio de 2007). "La estructura del dominio de tetramerización de MutS de Escherichia coli revela que los dímeros estables, pero no los tetrámeros, son esenciales para la reparación de errores de apareamiento del ADN in vivo" . J. Biol. Chem . 282 (22): 16345–54 . doi : 10.1074/jbc.M700858200 . PMID 17426027 . 
  5. ↑ Lamers MH, Perrakis A, Enzlin JH, Winterwerp HH, de Wind N, Sixma TK (octubre de 2000). "La estructura cristalina de la unión de la proteína de reparación de errores de apareamiento del ADN MutS a un error de apareamiento G x T". Nature . 407 ( 6805): 711–7 . Bibcode : 2000Natur.407..711L . doi : 10.1038/35037523 . PMID 11048711. S2CID 4431622 .  
  6. ↑ New L, Liu K, Crouse GF (mayo de 1993). "El gen MSH3 de la levadura define una nueva clase de homólogos eucariotas de MutS". Mol . Gen. Genet . 239 ( 1–2 ): 97–108 . doi : 10.1007/BF00281607 . PMID 8510668. S2CID 24113631 .  
  7. ↑ Wang, Hong; Yang, Yong; Schofield, Mark J.; Du, Chunwei; Fridman, Yonatan; Lee, Susan D.; Larson, Erik D.; Drummond, James T.; Alani, Eric; Hsieh, Peggy; Erie, Dorothy A. (2003-12-09). "El doblado y desdoblado del ADN por MutS gobiernan el reconocimiento de errores de emparejamiento y la especificidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (25): 14822– 14827. Bibcode : 2003PNAS..10014822W . doi : 10.1073/pnas.2433654100 . PMC 299810. PMID 14634210 .  
  8. ↑ Malkov, Vladislav A.; Biswas, Indranil; Camerini-Otero, R. Daniel; Hsieh, Peggy (1997-09-19). "Fotoenlace de la región NH2-terminal de la proteína Taq MutS al surco mayor de un ADN heteroduplex *" . Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(38): 23811– 23817. doi : 10.1074/jbc.272.38.23811 . ISSN 0021-9258 . PMID 9295328 .  
  9. ↑ Yamamoto, A. (2000-09-15). "Requisito de Phe36 para la unión al ADN y la reparación de errores de apareamiento por la proteína MutS de Escherichia coli" . Nucleic Acids Research . 28 (18): 3564– 3569. doi : 10.1093/nar/28.18.3564 . PMC 110738. PMID 10982877 .  
  10. ↑ Bowers, Jayson; Sokolsky, Tanya; Quach, Tony; Alani, Eric (1999-06-04). "Una mutación en la subunidad MSH6 del complejo MSH2-MSH6 de Saccharomyces cerevisiae interrumpe el reconocimiento de desajustes *" . Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 16115– 16125. doi : 10.1074/jbc.274.23.16115 . ISSN 0021-9258 . PMID 10347163 .  
  11. ↑ Dufner, Patrick; Marra, Giancarlo; Räschle, Markus; Jiricny, Josef (2000-11-24). "El reconocimiento de desajustes y la estimulación dependiente del ADN de la actividad ATPasa de hMutSα se eliminan mediante una sola mutación en la subunidad hMSH6*" . Journal of Biological Chemistry . 275 (47): 36550– 36555. doi : 10.1074/jbc.M005987200 . ISSN 0021-9258 . PMID 10938287 .  
  12. ↑ Eisen JA (septiembre de 1998). " Un estudio filogenómico de la familia de proteínas MutS" . Nucleic Acids Res . 26 (18): 4291–300 . doi : 10.1093/nar/26.18.4291 . PMC 147835. PMID 9722651 .  
  13. ↑ Lin Z, Nei M, Ma H (2007). "Los orígenes y la evolución temprana de los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN: múltiples transferencias horizontales de genes y coevolución" . Nucleic Acids Res . 35 (22): 7591–603 . doi : 10.1093/nar/gkm921 . PMC 2190696. PMID 17965091 .  
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