antígeno menor de histocompatibilidad

Los antígenos menores de histocompatibilidad (también conocidos como MiHA ) son péptidos presentados en la superficie celular de órganos donados que se sabe que generan una respuesta inmunológica en algunos trasplantes de órganos. ^{[ 1 ]} Causan problemas de rechazo con menos frecuencia que los del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los antígenos menores de histocompatibilidad (MiHA) son segmentos cortos y diversos de proteínas y se denominan péptidos. Estos péptidos suelen tener una longitud de entre 9 y 12 aminoácidos y se unen tanto a las proteínas de clase I como de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) . ^{[ 2 ]} Las secuencias de péptidos pueden diferir entre individuos y estas diferencias surgen de SNP en la región codificante de los genes, deleciones genéticas , mutaciones de cambio de marco de lectura o inserciones . ^{[ 3 ]} Alrededor de un tercio de los MiHA caracterizados provienen del cromosoma Y. ^{[ 4 ]} Antes de convertirse en una secuencia corta de péptido, las proteínas expresadas por estos genes polimórficos o diversos deben ser digeridas en el proteasoma en péptidos más cortos. Estos péptidos endógenos o propios se transportan al retículo endoplasmático mediante una bomba transportadora de péptidos llamada TAP , donde se encuentran y se unen a la molécula MHC de clase I. Esto contrasta con los antígenos de las moléculas MHC de clase II, que son péptidos derivados de la fagocitosis/endocitosis y la degradación molecular de proteínas de entidades extrañas, generalmente por células presentadoras de antígenos. Los antígenos MiHA se expresan de forma ubicua en la mayoría de los tejidos, como la piel y los intestinos, o de forma restringida en las células inmunitarias. ^{[ 5 ]}

Los antígenos menores de histocompatibilidad se deben a proteínas normales que son polimórficas en una población determinada. Incluso cuando un donante y un receptor de trasplante son idénticos con respecto a sus genes del complejo mayor de histocompatibilidad , las diferencias de aminoácidos en las proteínas menores pueden causar el rechazo lento del tejido injertado. Varios de los MiHA identificados codificados en autosomas y cromosomas Y ^{[ 4 ]}

La siguiente tabla enumera los MiHA conocidos, las variantes de genes que codifican los péptidos MiHA y sus alelos HLA restringidos.

Los MiHA unidos a un MHC presentado en la superficie celular pueden ser reconocidos como un péptido propio o no ser reconocidos por las células T CD8 + o CD4 +. La falta de reconocimiento de este autoantígeno por parte de las células T explica por qué los MiHA del trasplante alogénico de células madre para un gen HLA compatible o los MiHA del feto en desarrollo durante el embarazo pueden no ser reconocidos por las células T y ser marcados como extraños, lo que conduce a una respuesta inmune. Aunque los receptores de células B también pueden reconocer MHC, las respuestas inmunes parecen ser desencadenadas únicamente por las células T. ^{[ 6 ]} Las consecuencias de una respuesta inmune se observan en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCH) cuando los péptidos codificados por genes polimórficos difieren entre las células T del receptor y del donante. Como resultado, las células T del donante pueden atacar las células del receptor, lo que se denomina enfermedad de injerto contra huésped ( EICH ). ^{[ 5 ]} Aunque el rechazo del injerto o de la médula ósea puede tener efectos perjudiciales, existen beneficios de la inmunoterapia cuando los linfocitos T citotóxicos son específicos para un autoantígeno y pueden atacar antígenos expresados ​​selectivamente en las células leucémicas para destruir estas células tumorales, lo que se conoce como efecto injerto contra leucemia (GVL). ^{[ 3 ]}

El reconocimiento de un linfocito T maduro por este autoantígeno no debería inducir una respuesta inmunitaria. Durante la selección tímica, que tiene lugar en el timo, solo un receptor de células T (TCR) de timocitos que reconozca una molécula MHC de clase I o II junto con un péptido debería sobrevivir a la selección positiva . Sin embargo, se produce la muerte por apoptosis de los timocitos que no interactúan con las moléculas MHC o que no poseen receptores de alta afinidad para el MHC propio junto con el autoantígeno, un proceso conocido como selección negativa . Por lo tanto, el proceso de selección positiva y negativa implica que menos linfocitos T maduros autorreactivos abandonarán el timo, lo que podría provocar problemas autoinmunes.

La importancia de los MiHA en la respuesta inmunitaria se reconoció tras un trasplante. El receptor desarrolló EICH a pesar de tener genes HLA compatibles en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad. El experimento planteó interrogantes sobre la posibilidad de que existieran MiHA. Más concretamente, el primer MiHA se descubrió durante un trasplante de médula ósea entre personas de distinto sexo. La receptora femenina obtuvo células de médula ósea compatibles con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), pero aún presentaba linfocitos T citotóxicos (CD8+) activos. ^{[ 3 ]} Los linfocitos T CD8+ estaban activos y atacaban las células de médula ósea masculinas. Se descubrió que las células de médula ósea masculinas presentaban un péptido en el surco del MHC codificado por un gen del cromosoma Y. Este péptido era extraño para los linfocitos T femeninos, y las mujeres carecen del cromosoma Y y, por lo tanto, de este MiHA. Los MiHA codificados por el cromosoma Y se conocen como antígenos HY. ^{[ 3 ]}

Los antígenos HY están codificados por genes en el cromosoma Y. Se ha descubierto que tanto los alelos HLA de clase I como II presentan estos antígenos. Algunos de estos antígenos se expresan de forma ubicua en células masculinas nucleadas, y la presencia de estos antígenos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar EICH en el trasplante alogénico de células madre para un gen HLA compatible cuando hay un receptor masculino y una donante femenina. ^{[ 7 ]} HY MiHA juega un papel en el embarazo con un feto masculino porque las células fetales pueden cruzar de la placenta al torrente sanguíneo materno donde las células T maternas responden al antígeno extraño presentado tanto en MHC de clase I como II. Por lo tanto, las células T CD8+ específicas de HY se desarrollan en la sangre materna y pueden dirigirse a las células fetales con núcleo que expresan el antígeno en una molécula MHC de clase I. La respuesta a estos antígenos HY fetales está involucrada con mujeres que experimentan abortos espontáneos recurrentes secundarios que previamente estuvieron embarazadas de un feto masculino. ^{[ 3 ]} Las mujeres con un embarazo masculino previo tienen células T que estuvieron expuestas previamente a estos antígenos HY y, en consecuencia, los reconocen más rápidamente. Se ha descubierto que las mujeres con abortos espontáneos recurrentes también contienen MHC II con capacidad para presentar estos antígenos a las células T cooperadoras (CD4+), lo cual es significativo para la activación de CD8+. ^{[ 8 ]}

HA1 resulta de un SNP que convierte el alelo no inmunogénico (KECVL R DDLLEA) en un alelo inmunogénico (KECVL H DDLLEA). Este SNP resulta en una mejor capacidad de unión del péptido al surco de una molécula MHC de clase I específica que se encuentra en las células presentadoras de antígeno. ^{[ 5 ]} La importancia de que el péptido cambie a una forma inmunogénica radica en que ahora las células T restringidas por HLA-A 0201 específicas pueden reconocer el péptido presentado por las moléculas MHC de clase I HLA-A0201. Este reconocimiento conduce a una respuesta inmune si las células T reconocen el péptido como extraño. Este reconocimiento ocurre cuando un individuo carece de la versión inmunogénica del péptido, pero se expone al péptido HA-1 durante el embarazo o el trasplante alogénico de células madre. Durante el embarazo, se ha descubierto que el HA-1 fetal se origina en la placenta y se han identificado células T CD8+ maternas específicas que reconocen este MiHA. ^{[ 5 ]}

Las células T CD8+ específicas para un MiHA pueden atacar estos antígenos cuando se expresan específicamente en células tumorales, lo que permite la destrucción de células tumorales dañinas. En ratones, se ha demostrado que las células T CD8+ del donante de trasplante alogénico de células madre, específicas para un MiHA presente en el receptor, inhiben la división de células leucémicas . Sin embargo, existe riesgo de desarrollar EICH si las células T son específicas para MiHA expresados ​​de forma ubicua en células epiteliales . Más específicamente, los MiHA HA-8, UGT2B17 y SMCY, que se expresan de forma ubicua, presentan un mayor riesgo de desarrollar EICH. Por lo tanto, para prevenir los efectos adversos de la EICH, los MiHA restringidos a células inmunitarias son objetivos ideales para el injerto contra leucemia (GVL), ya que no todas las células nucleadas son atacadas por las células T respondedoras. Un ejemplo de objetivo ideal es el MiHA HB-1, que se expresa en gran medida en células B dañinas, pero tiene una baja expresión en otras células tisulares. ^{[ 9 ]}

La inmunización de las madres contra los antígenos menores de histocompatibilidad (HY) específicos del sexo masculino desempeña un papel patogénico en muchos casos de aborto espontáneo recurrente secundario , es decir, aborto espontáneo recurrente en embarazos posteriores a un parto previo. Un ejemplo de este efecto es que la proporción de varones y mujeres nacidos antes y después de un aborto espontáneo recurrente secundario es de 1,49 y 0,76 respectivamente. ^{[ 10 ]}

• JARID1D

• Antígenos menores de histocompatibilidad en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.