Michael Rosbash

Michael Morris Rosbash (nacido el 7 de marzo de 1944) es un genetista y cronobiólogo estadounidense . Rosbash es profesor e investigador en la Universidad Brandeis ^[1] e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes . El grupo de investigación de Rosbash clonó el gen del período de Drosophila en 1984 y propuso el bucle de retroalimentación negativa de la transcripción y la traducción ^[2] para los relojes circadianos en 1990. En 1998, descubrieron el gen del ciclo , el gen del reloj y el fotorreceptor criptocromo en Drosophila mediante el uso de genética directa , primero identificando el fenotipo de un mutante y luego determinando la genética detrás de la mutación. Rosbash fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias en 2003. Junto con Michael W. Young y Jeffrey C. Hall , fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2017 "por sus descubrimientos de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". ^{[3] [4]}

Michael Rosbash nació en Kansas City , Missouri. Sus padres, Hilde y Alfred Rosbash, eran refugiados judíos que abandonaron la Alemania nazi en 1938. ^[5] Su padre era cantor , que, en el judaísmo, es una persona que canta servicios religiosos. La familia de Rosbash se mudó a Boston cuando tenía dos años y ha sido un ávido fanático de los Red Sox desde entonces.

En un principio, Rosbash se interesaba por las matemáticas, pero un curso de biología de grado en el Instituto Tecnológico de California (Caltech) y un verano trabajando en el laboratorio de Norman Davidson lo orientaron hacia la investigación biológica. Rosbash se graduó en el Caltech en 1965 con un título en química, pasó un año en el Institut de Biologie Physico-Chimique de París con una beca Fulbright y obtuvo un doctorado en biofísica en 1970 del Instituto Tecnológico de Massachusetts con Sheldon Penman. Después de pasar tres años en una beca postdoctoral en genética en la Universidad de Edimburgo , Rosbash se unió a la facultad de la Universidad Brandeis en 1974.

Rosbash está casado con su colega científica Nadja Abovich y tiene una hijastra llamada Paula y una hija llamada Tanya. ^[6]

La investigación de Rosbash se centró inicialmente en el metabolismo y procesamiento del ARNm ; el ARNm es el enlace molecular entre el ADN y la proteína . Después de llegar a Brandeis, Rosbash colaboró ​​​​con su compañero de trabajo Jeffrey Hall ^[7] e investigó las influencias genéticas en los ritmos circadianos del reloj biológico interno. Utilizaron Drosophila melanogaster para estudiar patrones de actividad y descanso. En 1984, Rosbash y Hall clonaron el primer gen del reloj de Drosophila , period . Siguiendo el trabajo realizado por el becario postdoctoral, Paul Hardin , al descubrir que el ARNm period y su proteína asociada (PER) tenían niveles fluctuantes durante el ciclo circadiano, en 1990 propusieron un modelo de bucle de retroalimentación negativa de transcripción-transcripción (TTFL) como base del reloj circadiano . ^[8] Siguiendo esta propuesta, analizaron los elementos que componen otras partes del reloj. En mayo de 1998, Rosbash et al. Encontraron un homólogo del gen Clock de los mamíferos que realizaba la misma función de activar la transcripción de per y tim , al que luego llamaron dClock. ^[9] También en mayo de 1998, Rosbash et al. descubrieron en Drosophila el gen clock cycle, un homólogo del gen bmal1 de los mamíferos. ^[10] En noviembre de 1998, Rosbash et al. descubrieron el mutante cry ^b de Drosophila , lo que llevó a la conclusión de que la proteína criptocromo está involucrada en la fotorrecepción circadiana. ^[11]

• 1984: Clonación del gen del período de Drosophila
• 1990: Propuso el bucle de retroalimentación negativa de la traducción de la transcripción ^[2] para los relojes circadianos
• 1998: Se identificó el gen del reloj de Drosophila
• 1998: Se identificó el gen del ciclo de Drosophila
• 1998: Se identificó el criptocromo como un fotorreceptor circadiano de Drosophila
• 1999: Se identificaron las neuronas LN _V como el principal marcapasos circadiano de Drosophila

Rosbash comenzó a estudiar el procesamiento del ARNm cuando era estudiante de posgrado en el Instituto Tecnológico de Massachusetts . Su trabajo en Saccharomyces cerevisiae ha revelado las enzimas, proteínas y orgánulos subcelulares y su convergencia sobre el ARNm en un orden específico para traducir el ARNm en proteínas. Los errores en este proceso se han relacionado con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , por lo que este trabajo es esencial para una mejor comprensión y tratamiento de las enfermedades. ^[12]

En 1990, Rosbash, Hall y Hardin descubrieron el papel del gen period (per) en el oscilador circadiano de la Drosophila . Encontraron que los niveles de proteína PER fluctúan en ciclos de luz y oscuridad, y estas fluctuaciones persisten en oscuridad constante. De manera similar, la abundancia de ARNm de per también tiene una expresión rítmica que se sincroniza con los ciclos de luz y oscuridad. En la cabeza de la mosca, los niveles de ARNm de per oscilan tanto en ciclos de luz de 12 horas y de oscuridad de 12 horas como en oscuridad constante. Los niveles de ARNm de per alcanzaron su pico al comienzo de la noche subjetiva, seguido de un pico en los niveles de proteína PER aproximadamente 6 horas después. Los genes per mutados afectaron el ciclo del ARNm de per. A partir de estos datos experimentales, Rosbash, Hall y Hardin plantearon la hipótesis de que la proteína PER está involucrada en un ciclo de retroalimentación negativa ^[2] que controla los niveles de ARNm de per, y que este ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción es una característica central del reloj circadiano de la Drosophila . ^[8]

También analizaron otras dos mutaciones de un solo periodo sin sentido , per ^S y per ^L1 . Estas mutaciones hacen que el pico de la actividad vespertina se produzca antes y después, respectivamente, en comparación con las moscas per ⁺ de tipo salvaje . Descubrieron que los niveles de ARN para per ^S y per ^L1 también muestran una ritmicidad clara. Al igual que la actividad locomotora, la expresión máxima se desplaza antes para per ^S y más tarde para per ^L1 . ^[8]

Transformaron las moscas con mutación nula del período ⁰ con un fragmento de 7,2 kb de ADN per funcional y midieron los niveles de ARNm per en el locus per ⁰ y en el nuevo locus. Tras la transformación, los niveles de ARNm per eran rítmicos tanto en el locus original como en el nuevo. El locus per ⁰ pudo transcribir el ARNm per normal y traducir la proteína PER normal, lo que significa que la ritmicidad fue rescatada por la proteína PER funcional transcrita y traducida del fragmento de 7,2 kb de ADN per. Hay un bucle de retroalimentación en juego en el que el ciclo de los niveles de proteína PER en el nuevo locus se retroalimenta para dictar el ciclo de los niveles de ARNm per en el locus per ⁰ original . ^[8] En 1992, Rosbash colaboró ​​nuevamente con Jeffrey Hall y Paul Hardin para examinar más de cerca los mecanismos del TTFL. Se preguntaron específicamente sobre la regulación de las fluctuaciones del nivel de ARNm del período y descubrieron que los niveles de ARNm per estaban regulados transcripcionalmente. Esto fue respaldado por la evidencia de que el ARN precursor por ciclos tiene la misma fase que los transcritos maduros y oscila con respecto al tiempo Zeitgeber (ZT). Otra evidencia de regulación transcripcional es que el promotor por gen es suficiente para conferir ciclado al ARNm heterólogo . ^[13]

El grupo de Akhilesh Reddy ha demostrado, utilizando una variedad de técnicas -ómicas imparciales (secuenciación de ARN, proteómica, metabolómica), que las células S2 de Drosophila muestran ritmos moleculares circadianos. ^[14] Estas células no expresan "genes de reloj" conocidos, incluidos per y tim . ^{[14] [15] [16]} La introducción de las proteínas PER y TIM en las células no causa ritmicidad de estas células como se lee por la abundancia o fosforilación de las proteínas PER y TIM. ^{[16] [17]} Por lo tanto, hasta ahora, el campo de las moscas consideraba que estas células "no tenían reloj". ^{[17] [16]} Estos hallazgos corroboran el trabajo anterior al demostrar que el modelo TTFL del mecanismo de relojería de la mosca no puede explicar la generación de ritmos circadianos. ^[14]

Rosbash et al. identificaron un probable homólogo del gen Clock del ratón descubierto previamente mediante la clonación del gen de Drosophila definido por la mutación Jrk . A este gen se le dio el nombre de Drosophila Clock. Se ha demostrado que dClock interactúa directamente con las cajas E per y tim y contribuye a la transcripción circadiana de estos genes. La mutación Jrk interrumpe el ciclo de transcripción de per y tim. También da como resultado un comportamiento completamente arrítmico en oscuridad constante para mutantes homocigotos y aproximadamente la mitad demostró un comportamiento arrítmico en heterocigotos. Los homocigotos Jrk expresaron niveles bajos y no cíclicos de ARNm per y tim, así como de proteínas PER y TIM. A partir de esto, se concluyó que la arritmicidad conductual en Jrk se debía a un defecto en la transcripción de per y tim. Esto indicó que dClock estaba involucrado en la activación transcripcional de per y tim. ^[9]

En 1998, Rosbash et al. descubrieron el nuevo gen reloj cycle , un homólogo del gen mamífero Bmal1 . Los mutantes homocigóticos del ciclo ^{0 son arrítmicos en la actividad locomotora y las moscas} heterocigóticas del ciclo ⁰ /+ tienen ritmos robustos con un período alterado de ritmicidad. El análisis Western blot muestra que los mutantes homocigóticos del ciclo ⁰ tienen muy poca proteína PER y TIM , así como bajos niveles de ARNm de per y tim. Esto indica que la falta de ciclo conduce a una disminución de la transcripción de los genes per y tim. El mapeo meiótico colocó a cyc en el tercer cromosoma. Descubrieron dominios bHLH-PAS en cyc, lo que indica funciones de unión a proteínas y unión al ADN. ^[10]

En 1998, Rosbash et al. descubrieron un mutante de Drosophila que exhibía niveles planos y no oscilantes de ARNm per y tim , debido a una mutación nula en el gen criptocromo . Esta mutación fue bautizada como cry ^baby o cry ^b . La incapacidad de los mutantes cry ^b para sincronizarse con los ciclos de luz y oscuridad indica que la función normal del criptocromo implica la fotorrecepción circadiana . ^[11]

En Drosophila , se ha demostrado que ciertas neuronas laterales (LN) son importantes para los ritmos circadianos, incluidas las neuronas dorsales (LN _d ) y ventrales (LN _{V ). Las neuronas LN V} expresan PDF (factor de dispersión de pigmento), que inicialmente se planteó como hipótesis que era una señal de salida del reloj. Los mutantes para el gen del neuropéptido pdf (pdf ⁰¹ ), así como las moscas a las que se les extirpó selectivamente LN _V, produjeron respuestas conductuales similares. Ambos se sincronizaban con señales de luz externa, pero eran en gran medida arrítmicos en condiciones constantes. Algunas moscas en cada caso mostraron una ritmicidad débil de funcionamiento libre. Estos resultados llevaron a los investigadores a creer que las neuronas LN _V eran las neuronas marcapasos circadianos críticas y que PDF era el principal transmisor circadiano. ^[18]

En los últimos años, Rosbash ha estado trabajando en los aspectos neuronales y cerebrales de los ritmos circadianos. Se han identificado siete grupos neuronales anatómicamente distintos que expresan los genes centrales del reloj. Sin embargo, los ARNm parecen expresarse de una manera circadiana y específica de cada neurona, por lo que su laboratorio se ha interesado en determinar si esto proporciona un vínculo con las funciones distintivas de ciertos grupos neuronales. También ha investigado los efectos de la luz en ciertos grupos neuronales y ha descubierto que un subgrupo es sensible a la luz cuando se encienden las luces (amanecer) y otro es sensible a la luz cuando se apagan las luces (anochecer). Se ha demostrado que las células del amanecer promueven el despertar, mientras que las células del anochecer promueven el sueño. ^[19]

En la actualidad, Rosbash continúa investigando el procesamiento del ARNm y los mecanismos genéticos que subyacen a los ritmos circadianos. También ha publicado una divertida reflexión sobre su vida científica. ^[20]

• Director del Centro Nacional Brandeis de Genómica del Comportamiento ^[21]
• La cátedra inaugural de neurociencia financiada por Peter Gruber ^[22]
• Cofundador y miembro del Consejo Asesor Científico de Hypnion, Inc. ^[23]
• Miembro del Panel Asesor del Centro Nacional de Trastornos del Sueño del NIH ^[24]
• Miembro del Centro de cronometraje biológico de la NSF
• Investigador del Instituto Médico Howard Hughes (1989-presente)
• Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (2007)
• Miembro de la Academia Nacional de Ciencias (2003)
• Miembro de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias (1997)
• Becario Guggenheim (1989-1990) ^[25]
• Becaria Helen Hay Whitney (1971-1974) ^[26]
• Becario Fulbright (1965-1966) ^[27]

• Premio Nobel de Fisiología o Medicina (2017) ^[28]
• 12º Premio Anual Wiley en Ciencias Biomédicas (2013) ^[29]
• Premio Massry (2012) ^[30]
• Premio Internacional Gairdner de Canadá (2012) ^[31]
• Premio Louisa Gross Horwitz de la Universidad de Columbia (2011) ^[27]
• Premio Gruber en Neurociencia (2009) ^[32]
• Regla de Aschoff (2008) ^[32]
• Premio al alumno destacado de Caltech (2001) ^[33]
• Premio al desarrollo profesional de investigación del NIH (1976-1980) ^[32]

• Ritmo circadiano
• Reloj circadiano
• Período (gen)
• Lista de premios Nobel judíos

• Conferencias científicas de vacaciones de 2000 – Genes mecánicos: descubrimientos en tiempo biológico
• Mecanismos oscilatorios subyacentes al reloj circadiano de Drosophila
• Michael Rosbash en Nobelprize.orgincluida la Conferencia Nobel 7 de diciembre de 2017 El reloj circadiano, la retroalimentación transcripcional y la regulación de la expresión genética