Metiamida

La metiamida es un antagonista del receptor H2 _de la histamina desarrollado a partir de otro antagonista H2, _la burimamida . ^{[ 1 ]} Fue un compuesto intermedio en el desarrollo del exitoso fármaco antiulceroso cimetidina (Tagamet). ^{[ 2 ]}

Tras descubrir que la burimamida es en gran medida inactiva a pH fisiológico, debido a la presencia de su cadena lateral donadora de electrones , se tomaron las siguientes medidas para estabilizar la burimamida:

• adición de un grupo sulfuro cerca del anillo de imidazol , dando lugar a la tiaburimamida.
• La adición de un grupo metilo a la posición 4 del anillo de imidazol favorece el tautómero de la tiaburimamida, que se une mejor al receptor _H2.

Estos cambios aumentaron la biodisponibilidad de la metiamida, de modo que es diez veces más potente que la burimamida para inhibir la liberación de ácido gástrico estimulada por la histamina . ^{[ 2 ]} Los ensayos clínicos que comenzaron en 1973 demostraron la capacidad de la metiamida para proporcionar alivio sintomático a los pacientes con úlceras al aumentar la tasa de cicatrización de las úlceras pépticas . Sin embargo, durante estos ensayos, un número inaceptable de pacientes tratados con metiamida desarrolló agranulocitosis (disminución del recuento de glóbulos blancos). ^{[ 2 ]}

Se determinó que el grupo tiourea era la causa de la agranulocitosis . Por lo tanto, se sugirió la sustitución del tiocarbonilo en el grupo tiourea :

• La reacción con urea o guanidina dio como resultado un compuesto con mucha menos actividad (solo el 5% de la potencia de la metiamida).
• Sin embargo, la forma NH (el análogo de guanidina de la metiamida) no mostró efectos agonistas.
• Para evitar que el grupo guanidina se protonara a pH fisiológico, se añadieron grupos electroatractores.
• La adición de un grupo nitrilo o nitro impidió la protonación del grupo guanidina y no causó agranulocitosis.

Los grupos nitro y ciano son suficientemente electronegativos como para reducir el pKa _de los nitrógenos vecinos a la misma acidez que el grupo tiourea, preservando así la actividad del fármaco en un entorno fisiológico.

La reacción del 2-cloroacetoacetato de etilo ( 1 ) con 2 equivalentes molares de formamida ( 2 ) produce 4-carboetoxi-5-metilimidazol ( 3 ). La reducción del éster carboxílico ( 3 ) con sodio en amoníaco líquido mediante la reducción de Birch produce el alcohol correspondiente ( 4 ). La reacción de este con cisteamina (mercaptoetilamina), como su hidrocloruro, conduce al intermedio 5. En medio fuertemente ácido, la amina se protona completamente; esto permite que el tiol exprese su nucleofilicidad sin competencia y el ácido también activa la función alcohólica hacia el desplazamiento. Finalmente, la condensación de la amina con isotiocianato de metilo produce metiamida ( 6 ).