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Metaplasticidad

Metaplasticidad es un término acuñado originalmente por WC Abraham y MF Bear para referirse a la plasticidad de la plasticidad sináptica . [ 1 ] Hasta ese momento, la plasticida...

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Metaplasticidad es un término acuñado originalmente por WC Abraham y MF Bear para referirse a la plasticidad de la plasticidad sináptica . [ 1 ] Hasta ese momento, la plasticidad sináptica se refería a la naturaleza plástica de las sinapsis individuales . Sin embargo, esta nueva forma se refería a la plasticidad de la plasticidad misma, de ahí el término metaplasticidad . La idea es que la historia previa de actividad de la sinapsis determina su plasticidad actual. Esto puede desempeñar un papel en algunos de los mecanismos subyacentes que se consideran importantes en la memoria y el aprendizaje, como la potenciación a largo plazo (LTP), la depresión a largo plazo (LTD), etc. Estos mecanismos dependen del "estado" sináptico actual, establecido por influencias extrínsecas continuas como el nivel de inhibición sináptica , la actividad de aferentes moduladores como las catecolaminas y el conjunto de hormonas que afectan a las sinapsis en estudio. Recientemente, se ha evidenciado que la historia previa de la actividad sináptica constituye una variable adicional que influye en el estado sináptico y, por ende, en el grado de LTP o LTD producido por un protocolo experimental determinado. En cierto modo, la plasticidad sináptica está regida por una plasticidad del estado sináptico dependiente de la actividad ; esta plasticidad de la plasticidad sináptica se ha denominado metaplasticidad. Se sabe poco sobre la metaplasticidad, y actualmente se están realizando numerosas investigaciones al respecto, a pesar de la dificultad de su estudio, debido a su importancia teórica en la neurociencia y la ciencia cognitiva. La mayor parte de esta investigación se lleva a cabo mediante cultivos celulares de hipocampo o cortes de hipocampo.

plasticidad hebbiana

El cerebro es "plástico", lo que significa que puede ser moldeado y formado. Esta plasticidad es lo que te permite aprender a lo largo de tu vida; [ 2 ] tus sinapsis cambian según tu experiencia. Se pueden crear nuevas sinapsis, destruir las antiguas o fortalecer o debilitar las existentes. La teoría original de la plasticidad se llama " plasticidad hebbiana ", nombrada en honor a Donald Hebb en 1949. Un resumen rápido pero efectivo de la teoría hebbiana es que "las células que se activan juntas, se conectan juntas", siendo "juntas" la palabra clave aquí que se explicará en breve. Hebb describió un concepto temprano de la teoría, no la mecánica real en sí. La plasticidad hebbiana involucra dos mecanismos: LTP y LTD, descubiertos por Bliss y Lomo en 1973. LTP, o potenciación a largo plazo, es el aumento de la sensibilidad de la sinapsis debido a un período prolongado de actividad tanto en la neurona presináptica como en la postsináptica . Este período prolongado de actividad normalmente son impulsos eléctricos concentrados, generalmente alrededor de 100  Hz. Se denomina detección de "coincidencia" porque solo fortalece la sinapsis si hay suficiente actividad tanto en las células presinápticas como postsinápticas. Si la célula postsináptica no se despolariza lo suficiente, no hay detección de coincidencia y no se produce LTP/LTD. La LTD, o depresión a largo plazo, funciona de la misma manera, pero se centra en la falta de coincidencia de despolarización . La LTD puede inducirse mediante impulsos eléctricos a unos 5  Hz. [ 3 ] Estos cambios son específicos de la sinapsis. Una neurona puede tener muchas sinapsis diferentes, todas controladas por los mismos mecanismos aquí descritos.

El mecanismo más antiguo propuesto para la plasticidad sináptica se basa en los receptores de glutamato y su capacidad para variar en número y fuerza según la actividad sináptica. El glutamato se une a dos tipos principales de receptores: los receptores AMPA (AMPAR) y los receptores NMDA (NMDAR). Estos reciben su nombre de fármacos que se unen a los receptores: ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico ( AMPA ) y N-metil-D-aspartato ( NMDA ), respectivamente, pero ambos se unen al glutamato. Cuando una sinapsis glutamatérgica libera glutamato, este se une a los receptores AMPA y NMDA presentes en la membrana postsináptica. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos responsables de la transmisión sináptica rápida. En resumen, los receptores NMDA provocan una respuesta en la célula solo cuando se ha transmitido suficiente glutamato para que esta se despolarice lo suficiente como para desbloquear el receptor NMDA. Una despolarización suficiente en la membrana provocará la liberación del bloqueo del catión magnesio en los receptores NMDA, permitiendo así la entrada de calcio a la célula. Los receptores NMDA son "detectores de coincidencia" . Determinan cuándo la neurona presináptica y postsináptica se conectan en el tiempo a través de la actividad. Cuando esto ocurre, los receptores NMDA se convierten en el mecanismo de control que dicta cómo se reorganizan los receptores AMPA y NMDA. La reorganización de los receptores AMPA y NMDA se ha convertido en el foco central de los estudios actuales de metaplasticidad, ya que determina directamente los umbrales de LTP y LTD. Sin embargo, algunas evidencias indican que los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son responsables de controlar la actividad del receptor NMDA, lo que sugiere que los cambios en la fuerza sináptica mediados por NMDAR están modulados por la actividad de los GPCR. [ 4 ] Existe una gran cantidad de investigación centrada en encontrar las enzimas específicas y las vías intracelulares involucradas en la modulación de los receptores AMPA de membrana mediada por NMDAR. Investigaciones bioquímicas recientes han demostrado que una deficiencia en la proteína tenascina-R (TNR) conduce a un aumento metaplásico del umbral para la inducción de LTP . La TNR es una proteína de la matriz extracelular expresada por los oligodendrocitos durante la mielinización. [ 5 ]

Estados sinápticos

Una investigación de 2004 demostró que las sinapsis no se fortalecen ni se debilitan de forma gradual. Existen estados discretos entre los que transitan las sinapsis: activo, silencioso , recientemente silencioso, potenciado y deprimido. Los estados a los que pueden transitar dependen del estado en el que se encuentren en ese momento. Por lo tanto, el estado futuro está determinado por el estado adquirido mediante la actividad previa. Por ejemplo, las sinapsis silenciosas (pero no las recientemente silenciosas) pueden convertirse en activas mediante la inserción de receptores AMPA en la membrana postsináptica. Las sinapsis activas pueden pasar a potenciadas o deprimidas mediante LTP o LTD , respectivamente. La estimulación prolongada de baja frecuencia (5  Hz, el método utilizado para inducir LTD) puede hacer que una sinapsis activa pase a deprimida y luego a silenciosa. Sin embargo, las sinapsis que acaban de activarse no pueden deprimirse ni silenciarse. Por lo tanto, existe un comportamiento similar al de una máquina de estados en la sinapsis en lo que respecta a las transiciones. No obstante, los estados en sí mismos pueden tener diferentes grados de intensidad. Una sinapsis en estado activo puede ser más fuerte que otra. En teoría, así es como se puede tener una memoria fuerte frente a una débil. Las memorias fuertes son aquellas con una gran cantidad de sinapsis activas, mientras que las débiles pueden estar activas, pero con una baja densidad de receptores AMPA. La misma investigación ha demostrado que los receptores NMDA, considerados en su momento el mecanismo de control de la organización de los receptores AMPA, pueden ser regulados por la actividad sináptica. [ 6 ] Esta regulación del propio mecanismo de regulación añade otra capa de complejidad a la biología del cerebro.

Etiquetado sináptico

Investigaciones recientes [ 7 ] han descubierto un mecanismo conocido como marcaje sináptico . Cuando se expresan y sintetizan nuevas proteínas receptoras, estas deben transportarse a la membrana sináptica, y para ello se requiere algún tipo de señalización química. Su investigación ha demostrado que la activación de las vías de señalización cAMP/PKA es necesaria para la inducción de la LTP debido a su naturaleza de "marcaje". Incluso se demostró que la simple activación farmacológica de las vías cAMP/PKA era suficiente para marcar la sinapsis, independientemente de cualquier otra actividad.

Receptores NMDA

El receptor NMDA está compuesto por tres subunidades: GluN1 (anteriormente NR1), una subunidad variable GluN2 (anteriormente NR2) y una subunidad variable GluN3 (anteriormente NR3). Dos subunidades GluN2 en particular han sido objeto de intensos estudios: GluN2A y GluN2B. La subunidad GluN2B no solo es más sensible al glutamato y tarda más en desensibilizarse, sino que también permite una mayor entrada de calcio en la célula cuando se abre. Una baja proporción de GluN2A/GluN2B se correlaciona generalmente con un umbral de activación disminuido, causado por la crianza de animales en ambientes con poca luz. Esto se ha demostrado experimentalmente mediante estudios de privación de luz, en los que se observó una disminución de la proporción de GluN2A/B. El umbral puede aumentar en algunas situaciones mediante la exposición a la luz. Estudios de esta naturaleza se utilizaron para determinar el período crítico para la formación del sistema visual en gatos. Esta relación de cambio es una medida del umbral LTD/LTP y, por lo tanto, se ha postulado como un mecanismo de metaplasticidad. [ 8 ]

Gliotransmisores

Las células gliales no solo proporcionan soporte estructural y nutricional a las neuronas, sino que también facilitan su procesamiento mediante sustancias químicas conocidas como gliotransmisores . Entre los gliotransmisores se incluyen el glutamato, el ATP y, más recientemente, el aminoácido D-serina. Si bien antes se creía que era la propia glicina, la D-serina actúa como ligando en el sitio de unión de la glicina de los receptores NMDA. La D-serina es sintetizada por los astrocitos y se localiza abundantemente junto a los receptores NMDA. Sin D-serina, no puede haber neurotoxicidad inducida por NMDA , ni prácticamente ninguna respuesta a NMDA. Debido a esta evidencia, queda claro que la D-serina es un ligando esencial para los receptores NMDA. Un factor fundamental en esta investigación es que los astrocitos varían su cobertura neuronal en función de los procesos fisiológicos del organismo. Las neuronas de oxitocina y vasopresina presentan una mayor exposición de receptores NMDA debido a la actividad astrocitaria durante la lactancia que durante el funcionamiento normal. Esta investigación se llevó a cabo principalmente en células del núcleo supraóptico hipotalámico (SON). Debido a que la plasticidad sináptica depende casi por completo del procesamiento de los receptores NMDAR, la cobertura dinámica de los astrocitos por los receptores NMDAR es, por naturaleza, un parámetro de metaplasticidad. [ 9 ]

homeostasis sináptica

La plasticidad homeostática gestiona las conexiones sinápticas en toda la célula en un intento de mantenerlas en niveles de conexión manejables. Los métodos hebbianos tienden a llevar las redes a un estado de activación maximizado o minimizado, limitando así la actividad y el crecimiento potencial de la red. Con los mecanismos homeostáticos establecidos, ahora existe una especie de "control de ganancia" que permite verificar estos métodos hebbianos para mantener sus capacidades de procesamiento de información. [ 2 ] Este tipo de modulación es importante para combatir la falta intensa de actividad neuronal, como la privación sensorial prolongada (en este estudio en particular, se trata de la privación de luz que afecta a las neuronas de la corteza visual ) o el daño causado por un accidente cerebrovascular. El escalamiento sináptico es un mecanismo establecido para mantener la sensibilidad sináptica en niveles normalizados. Los períodos prolongados de inactividad aumentan la sensibilidad de las sinapsis para que su nivel de actividad general pueda seguir siendo útil. La actividad crónica causa desensibilización de los receptores, reduciendo la actividad general a un nivel biológicamente más manejable. Los niveles de los receptores AMPA y NMDA se ven afectados por este proceso, por lo que el "peso" general de cada conexión sináptica (refinado mediante métodos hebbianos) se mantiene a la vez que aumenta el nivel general de actividad en toda la neurona. Se ha demostrado que tanto la neurona presináptica como la postsináptica participan en el proceso, modificando respectivamente la tasa de recambio de vesículas y la composición de los receptores AMPA. [ 10 ]

Investigaciones recientes han descubierto que la enzima CaMKII, dependiente del calcio y que existe en isoformas alfa y beta, es clave en la modulación dependiente de la inactividad. Una baja proporción alfa/beta provoca un aumento del umbral de excitación celular mediante la entrada de calcio y, por lo tanto, favorece la LTP. [ 2 ]

Formación de la memoria

Existen varias etapas del sueño, pero solo dos tipos distintos: REM (o sueño REM ) y NREM (sueño sin movimientos oculares rápidos). El sueño NREM se caracteriza por la actividad neuronal de ondas lentas, conocidas como ondas theta o delta. Estas oscilaciones de ondas lentas se producen a frecuencias muy bajas, entre 0,5 y 4,5  Hz. [ 11 ] Recientemente ha surgido una hipótesis que integra el sueño con la homeostasis sináptica . [ 11 ]

La hipótesis consta de cuatro partes:

  1. El estado de vigilia está asociado con la potenciación sináptica;
  2. La potenciación sináptica está ligada a la regulación de la actividad de ondas lentas durante el sueño;
  3. La actividad de ondas lentas está asociada con la depresión sináptica;
  4. La reducción de la actividad sináptica está relacionada con los efectos beneficiosos del sueño.

El estado de vigilia está asociado con la potenciación sináptica: la potenciación ocurre constantemente, ya sea durante las muchas horas que pasamos leyendo información inútil o interactuando con algo durante más de 5 minutos, como por ejemplo, esa persona desconocida que se paró frente a nosotros en el supermercado. Todo lo que vemos, leemos o en lo que nos enfocamos se potencia en algún lugar de nuestro cerebro.

La potenciación sináptica está ligada a la regulación de la actividad de ondas lentas durante el sueño: cuando un área específica de nuestro cerebro recibe una potenciación extensa a lo largo del día, el área afectada experimenta una mayor actividad de ondas lentas que las áreas vecinas. [ 12 ] [ 13 ] En esencia, la cantidad de potenciación que recibimos durante el día afecta el tipo de sueño que tenemos por la noche. Si pasamos todo el día enfermos y acostados en la cama, no se produce mucha potenciación. Claro, los colores de las paredes, las cortinas, las sábanas, etc., pero eso no es sorprendentemente interesante. La cantidad de actividad de oscilación de ondas lentas presente durante la noche no sería extensa en absoluto.

La actividad de ondas lentas se asocia con la depresión sináptica: la depresión sináptica es la contraparte de la potenciación sináptica. Si la potenciación a largo plazo (LTP) se forma a partir de estímulos fuertemente despolarizantes o de alta frecuencia, la depresión a largo plazo (LTD) se forma a partir de períodos prolongados de estímulos muy débiles o de muy baja frecuencia. La hipótesis propone que la actividad de ondas lentas es suficiente para provocar la LTD, o disminución de la actividad, de las células.

La disminución de la actividad sináptica está ligada a los efectos beneficiosos del sueño: esto es lo que lo conecta todo. La LTD, derivada de la disminución de la actividad de ondas lentas sinápticas, provoca la reducción justa de nuestros patrones de disparo neuronal. La LTD prolongada durante el sueño permite que toda la LTP no esencial que se produce durante el día se elimine. Esto ayuda a reducir el ruido sináptico que se genera cuando se produce tanta potenciación durante el día.

¿Qué significa todo esto?: La idea es que la LTP ocurre constantemente durante la vigilia. Todo este flujo y almacenamiento de información eventualmente se vuelve excesivo, y por eso dormimos. El propósito del sueño es reducir y eliminar algunos de los potenciales sinápticos innecesarios del día. Lo que uno llevaba puesto el tercer martes de febrero es irrelevante, pero saber el segundo nombre no lo es. Se ha establecido una LTP extensa para recordar el segundo nombre, por lo que esa vía sináptica no se olvidaría tan fácilmente, mientras que lo que uno llevaba puesto ese día en particular recibió tan poca potenciación que puede olvidarse en uno o dos días. Una gran potenciación en un tema determinado ayudaría a facilitar ese recuerdo, haciéndolo "más importante" a los ojos de la corteza para que no se olvide.

¿Qué más podría estar involucrado?

El ritmo circadiano que se establece es responsable de la sensación de fatiga. Nuestro cuerpo comienza a relajarse de forma natural, aproximadamente cuando el sol empieza a descender en el horizonte. La principal sustancia química responsable de este proceso es la melatonina , por lo que parece lógico preguntarse si la melatonina también influye en el aprendizaje y la formación de la memoria. Todos los animales que duermen presentan cierta concentración corporal de melatonina. Al estudiar los efectos de la somnolencia en los peces, se descubrió que cualquier cantidad significativa de melatonina provoca una disminución drástica en el aprendizaje y la formación de la memoria. [ 14 ]

Este estudio se realizó de noche bajo luces brillantes para inhibir la liberación de melatonina de forma natural, y se observaron comportamientos de aprendizaje. Los autores también administraron un fármaco a los peces para bloquear los efectos de la melatonina y posteriormente estudiaron sus patrones de comportamiento en la formación y recuperación de la memoria. Se observó que, durante el día, cuando se administraba melatonina artificialmente, la capacidad de los peces para aprender material nuevo era mínima. [ 14 ]

Al permanecer despierto durante mucho tiempo, se produce una potenciación excesiva durante el día, y tratar de forzar una mayor potenciación a largo plazo (LTP) no servirá de nada. Hay demasiada información circulando, y las neuronas no pueden procesar toda esa actividad adicional. Además, al acercarse la noche, el ritmo circadiano comienza a activarse y el cuerpo libera naturalmente reservas de melatonina. Este aumento de melatonina reduce la capacidad de aprendizaje y facilita la formación de nuevos recuerdos. Sin embargo, la capacidad de la melatonina para suprimir la formación de recuerdos es muy significativa. La melatonina actuaría en conjunto con la LTD durante las oscilaciones lentas del sueño para evitar que las personas potencien información no deseada o innecesaria del día.

¿Es el sueño lo único que importa en esta hipótesis de homeostasis sináptica? En febrero de 2002, se publicaron dos artículos separados sobre el descubrimiento de la participación de los receptores en la homeostasis sináptica. [ 15 ] [ 16 ] Se descubrió originalmente que las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) causaban una diferenciación en la formación ósea; [ 17 ] sin embargo, recientemente se ha descubierto que son necesarias para la regulación sináptica. Se observó que cuando había mutaciones en el receptor de tipo II de BMP, más comúnmente conocido como pensamiento ilusorio o simplemente ingenio, el tamaño de las hendiduras sinápticas se reducía significativamente, así como la salida sináptica en las especies estudiadas. [ 15 ]

También se encontró que la cantidad de neurotransmisores almacenados y liberados por estas células era extremadamente baja, [ 15 ] por lo que se realizaron estudios adicionales. Cuando se activa el receptor wit, una proteína particular conocida como LIMK1 también se activa. [ 18 ]

Eaton y Davis también estudiaron las huellas sinápticas de las células. Las huellas sinápticas indican que alguna vez existió una sinapsis, pero que ya no contiene el extremo del axón; por lo tanto, se localizan en las dendritas de la célula postsináptica. En los receptores wit mutados, la cantidad de huellas sinápticas aumentó casi un 50%, lo que indica que el receptor BMP y su contraparte celular, la proteína LIMK1, son significativamente responsables del crecimiento celular. [ 18 ]

¿Por qué es importante todo esto y qué significa? Se requeriría una cantidad significativa de LTP para conservar nuestros recuerdos ya formados. Durante el sueño, las oscilaciones de ondas lentas provocan una depresión sináptica general en todo el cerebro, donde solo se conservan las vías neuronales más fuertes de la LTP del día anterior. Sin embargo, existe un segundo requisito para conservar nuestras sinapsis neuronales. El receptor del pensamiento desesperado también debe estar activo para que las sinapsis se mantengan. Si una sinapsis recién formada es el resultado de alguna potenciación del día, entonces presumiblemente esa sinapsis no habría tenido tiempo de formar las vías de pensamiento desde la célula. Sin la activación del pensamiento desesperado, las sinapsis son mucho más propensas a la destrucción y probablemente se eliminarían; asimismo, las vías muy potenciadas tendrían muchas más probabilidades de conservarse, ya que la activación de BMP probablemente sería predominante.

endocannabinoides

Una investigación realizada en 2004 demostró que la liberación de endocannabinoides desde la neurona postsináptica puede inhibir la activación de la neurona presináptica. Los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1R) son los receptores en la neurona presináptica responsables de este efecto. Se cree que el ligando específico es el 2-araquidonilglicerol, o 2-AG. Este se ha encontrado principalmente en sinapsis GABAérgicas y, por lo tanto, se ha denominado depresión a largo plazo inhibitoria (I-LTD). Se ha descubierto que este efecto es extremadamente localizado y preciso, lo que significa que los cannabinoides no se difunden lejos de su objetivo previsto. Esta inhibición de la neurotransmisión inhibitoria prepara las sinapsis excitatorias proximales para la inducción futura de LTP y, por lo tanto, es de naturaleza metaplásica. [ 19 ]

Mecanismo de adaptación neuronal

Se ha propuesto un nuevo mecanismo relacionado con la excitabilidad innata de una neurona. Este se cuantifica mediante la magnitud de la hiperpolarización en mV debida a la reapertura de los canales de K+ durante un potencial de acción. Tras cualquier tarea de aprendizaje, especialmente una de condicionamiento clásico u operante, la amplitud de la hiperpolarización de K+, o "hiperpolarización posterior (HPP)", se reduce considerablemente. Con el tiempo, esta HPP vuelve a niveles normales. Esta normalización no se correlaciona con una pérdida de memoria, sino con una pérdida del potencial de aprendizaje. [ 20 ]

Referencias

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