Mecanotaxis

La mecanotaxis se refiere al movimiento dirigido de la motilidad celular a través de señales mecánicas (por ejemplo, esfuerzo cortante fluídico , gradientes de rigidez del sustrato, etc.). ^{[1] [2] [3]} En respuesta al esfuerzo cortante fluídico, por ejemplo, se ha demostrado que las células migran en la dirección del flujo del fluido. ^{[1] [4]} La mecanotaxis es fundamental en muchos procesos biológicos normales en animales, como la gastrulación, ^[5] la inflamación, ^[6] y la reparación en respuesta a una herida, ^[7] así como en mecanismos de enfermedades como la metástasis tumoral. ^[7]

Un subconjunto de mecanotaxis, denominado durotaxis , se refiere específicamente a la migración celular guiada por gradientes en la rigidez del sustrato (es decir, rigidez). ^{[2] [8]} La observación de que ciertos tipos de células sembradas en un gradiente de rigidez del sustrato migran hacia arriba del gradiente (es decir, en la dirección de aumentar la rigidez del sustrato) fue informada por primera vez por Lo et al. ^[9] El método principal para crear gradientes de rigidez para células (por ejemplo, en biomateriales ) consiste en alterar el grado de reticulación en polímeros para ajustar la rigidez del sustrato. ^{[10] [11]} Los gradientes de rigidez del sustrato alternativos incluyen gradientes de matriz de micropostes, donde la rigidez de micropostes individuales aumenta en una única dirección diseñada. ^[8]

Existen múltiples formas en las que se puede influir en el patrón de migración de una célula, entre ellas la mecanotaxis, la quimiotaxis , que es el movimiento celular siguiendo un gradiente molecular, y la haptotaxis , que es el movimiento celular siguiendo un gradiente de adhesión. El primer subconjunto de mecanotaxis que se observó experimentalmente fue la durotaxis, que detalla cómo el contacto con un sustrato podría provocar un cambio en el patrón de migración de una célula, ^[12] pero más recientemente los investigadores también han examinado cómo el contacto con una célula vecina podría provocar cambios en el patrón de migración de una célula. Los investigadores comenzaron a investigar la mecanotaxis de las células endoteliales en los vasos sanguíneos y la reparación de heridas en la década de 1990 y principios de la de 2000. ^[13] A principios de la década de 2000 y 2010 también hubo un mayor interés en la mecanotaxis en la comunidad de ingeniería biomédica como un método potencial de manipulación celular. ^[14]

Las células pueden detectar y reaccionar a los estímulos mecánicos de diversas maneras. Un método es a través de la interacción de la E-cadherina presente en la membrana celular. A medida que estos receptores interactúan y son empujados o atraídos, se puede crear tensión, lo que lleva a un cambio en la conformación de la alfa-catenina unida a la B-catenina en la porción intracelular de la E-cadherina. Esto provoca el reclutamiento de vinculina y conduce a un cambio en la conformación de la actina y en la orientación de la célula. Otra vía de señalización importante en la respuesta de una célula a los estímulos mecánicos es la vía de polaridad celular planar (PCP) de Wnt. Esta vía no canónica implica la activación de las familias Rho y Rac de GTPasas, que son esenciales para reorganizar el citoesqueleto en preparación para la migración celular. ^{[15] [16]} Cuando las células chocan, la señalización localizada de la vía PCP conduce a un cambio en la polaridad de la célula, redirigiendo la célula en una dirección diferente. ^[17]

Diferentes receptores celulares son importantes en la mecanotransducción celular involucrada en el contacto con un sustrato como la matriz extracelular (ECM). Por ejemplo, muchos tipos de células expresan la integrina a5b1 en sus membranas, que puede unirse a un componente principal de la ECM llamado fibronectina. Esto conduce a una acumulación de integrinas en el área de contacto con la ECM, uniendo la ECM al citoesqueleto de la célula y permitiendo que ocurra la migración a lo largo de la ECM a través de la tensión en los puntos de unión (llamados adhesiones focales, AF) ^[18] y posteriormente el desmantelamiento de las AF a medida que la célula se mueve. ^[13] Por esta razón, la elasticidad de la ECM u otro sustrato de unión es muy importante. La tensión creada por una célula que tira contra un sustrato rígido debe alcanzar un cierto umbral para permitir que ocurra la mecanonotaxis. ^[14]

La migración celular es esencial en el desarrollo embrionario temprano, ya que una característica definitoria de esta fase es el plegamiento y la reorganización del embrión que ocurre durante y después de la gastrulación. Sin la migración celular, las estructuras complejas que involucran múltiples tipos de células que forman organismos complejos (como tejidos, órganos, extremidades, etc.) no se desarrollarían correctamente. Existen múltiples factores que influyen en el movimiento de las células durante el desarrollo, pero los factores que influyen en la mecanotaxis en el desarrollo a menudo involucran interacciones entre células o entre una célula y un sustrato como una yema o una membrana.

La inhibición por contacto de la locomoción está implicada en la migración de muchos tipos de células, incluidas las células de la cresta neural (NC) en vertebrados que dan lugar a células del sistema nervioso periférico (SNP), cartílago facial y otras células no neuronales en todo el cuerpo. Las células NC son muy móviles, con protuberancias ricas en actina en el borde delantero de cada célula en la dirección de viaje. Cuando una célula NC choca con otra célula NC, se produce la activación de la vía de señalización de polaridad celular planar (PCP) de Wnt en el punto de contacto celular, lo que provoca la activación localizada del efector descendente RhoA. Esta activación probablemente sea causada por interacciones entre cadherinas en las superficies celulares, ^[19] y conduce a la retracción de las protuberancias celulares y un cambio en la polaridad de la célula, lo que hace que la célula NC cambie de dirección. ^[17] Curiosamente, esta inhibición de contacto de la locomoción entre las células NC está acoplada con la coattracción química entre las células NC, lo que permite que las células se mantengan en movimiento para una migración eficiente, así como permanecer juntas, ^[20] respectivamente, lo que lleva a la migración colectiva. Las células son influenciadas con mayor frecuencia por las células circundantes hacia la migración colectiva en el desarrollo, ^{[21] [22] [23]} como las células polster que son las primeras en internalizarse al comienzo de la gastrulación en el pez cebra. ^[24] A diferencia de las células de la cresta neural, estas células no muestran inhibición de contacto de la locomoción o coattracción, sino que migran colectivamente debido a las interacciones de E-cadherina entre las células líderes y las células siguientes. Las siguientes células polster están polarizadas y migran hacia el polo animal del embrión por razones desconocidas, alcanzando sus protuberancias ricas en actina hacia las células líderes e induciendo interacciones entre las proteínas E-cadherina ubicadas en las membranas de protuberancias de las células siguientes y las membranas de las células líderes. Las interacciones entre las E-cadherinas crean tensión, lo que hace que la a-catenina interna (que une la E-cadherina extracelular con la actina intracelular) se estire hasta adoptar una configuración abierta, lo que conduce al reclutamiento de vinculina y, finalmente, a la orientación de la actina hacia la misma dirección de migración que las células siguientes. Sin estas interacciones de las E-cadherinas, las células líderes exhibirán una migración no direccional.

En la cicatrización de heridas, la tensión de corte del fluido desempeña un papel importante en la mecanotaxis de las células endoteliales hacia el sitio de la herida. El revestimiento interno de los vasos sanguíneos está compuesto por estas células endoteliales, lo que significa que estas células experimentan continuamente una tensión de corte del fluido a causa de la sangre que fluye a través de los vasos. Esta tensión mecánica en el lado apical de las células endoteliales conduce a la señalización de la integrina, que implica el reclutamiento de la quinasa de adhesión focal (FAK), Shc y Crk [ ^25] y conducirá a cambios en la adhesión célula-célula y célula-ECM. Estos cambios implican protuberancias lamelipodiales y la formación de adhesión focal (FA) en la parte delantera de la célula, así como el desmantelamiento de las FA en la parte trasera de la célula, y hacen que las células endoteliales se muevan en la dirección del flujo ^{[13] . Se ha descubierto que el flujo laminar constante mejora la migración celular en las heridas y aumenta la velocidad de cierre de las heridas [13]} .

• Quimiotaxis
• Durotaxis
• Haptotaxis
• Plitotaxis