Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

KMT2D

La histona-lisina N-metiltransferasa 2D ( KMT2D ), también conocida como MLL4 y a veces MLL2 en humanos y Mll4 en ratones, es una importante monometiltransferasa de histona H3 l...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita
Este artículo fue actualizado por un experto externo bajo un modelo de publicación dual. El artículo correspondiente, revisado por pares, se publicó en la revista Gene. Haga clic para verlo.

La histona-lisina N-metiltransferasa 2D ( KMT2D ), también conocida como MLL4 y a veces MLL2 en humanos y Mll4 en ratones, es una importante monometiltransferasa de histona H3 lisina 4 (H3K4) de mamíferos . [ 5 ] Forma parte de una familia de seis metiltransferasas H3K4 similares a Set1 que también contiene KMT2A (o MLL1), KMT2B (o MLL2), KMT2C (o MLL3), KMT2F (o SET1A) y KMT2G (o SET1B).

KMT2D es una proteína grande de más de 5500 aminoácidos y se expresa ampliamente en los tejidos adultos. [ 6 ] La proteína se localiza junto con factores de transcripción determinantes del linaje en potenciadores transcripcionales y es esencial para la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. [ 5 ] También desempeña funciones críticas en la regulación de la transición del destino celular , [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] el metabolismo, [ 10 ] [ 11 ] y la supresión tumoral. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Las mutaciones en KMT2D causan afecciones genéticas humanas, incluido el síndrome de Kabuki , [ 16 ] otro trastorno distinto de malformaciones congénitas [ 17 ] y varias formas de cáncer. [ 18 ]

Estructura

Gene

En ratones, KMT2D está codificada por el gen Kmt2d , ubicado en el cromosoma 15F1. Su transcrito tiene una longitud de 19.823 pares de bases y contiene 55 exones y 54 intrones. [ 19 ]

En los seres humanos, la KMT2D está codificada por el gen KMT2D , ubicado en el cromosoma 12q13.12. Su transcrito tiene una longitud de 19.419 pares de bases y contiene 54 exones y 53 intrones. [ 20 ]

Proteína

KMT2D es homólogo a Trithorax-related (Trr), que es una proteína del grupo Trithorax . [ 21 ] Las proteínas KMT2D de ratón y humano tienen 5588 y 5537 aminoácidos de longitud, respectivamente. Ambas especies de la proteína pesan alrededor de 600 kDa. [ 19 ] [ 20 ] KMT2D contiene un dominio SET C-terminal enzimáticamente activo que es responsable de su actividad metiltransferasa y del mantenimiento de la estabilidad de la proteína en las células. [ 22 ] Cerca del dominio SET se encuentran un dominio homeótico vegetal (PHD) y dominios N/C-terminales ricos en FY (FYRN y FYRC). La proteína también contiene seis PHD N-terminales, un grupo de alta movilidad (HMG-I) y nueve motivos de interacción con receptores nucleares (LXXLL). [ 18 ] Se demostró que los aminoácidos Y5426 y Y5512 son críticos para la actividad enzimática de la KMT2D humana in vitro . [ 23 ] Además, la mutación de Y5477 en la KMT2D de ratón, que corresponde a Y5426 en la KMT2D humana, resultó en la inactivación de la actividad enzimática de la KMT2D en células madre embrionarias. [ 24 ] El agotamiento de la metilación celular de H3K4 reduce los niveles de KMT2D, lo que indica que la estabilidad de la proteína podría estar regulada por la metilación celular de H3K4. [ 23 ]

complejo proteico

Varios componentes del complejo KMT2D fueron purificados por primera vez en 2003, [ 25 ] y luego el complejo completo fue identificado en 2007. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Junto con KMT2D, el complejo también contiene ASH2L, RbBP5, WDR5, DPY30, NCOA6, UTX (también conocido como KDM6A), PA1 y PTIP. WDR5, RbBP5, ASH2L y DPY30 forman el subcomplejo de cuatro subunidades WRAD, que es crítico para la actividad de la metiltransferasa H3K4 en todos los complejos de metiltransferasa de histonas tipo Set1 de mamíferos. [ 30 ] WDR5 se une directamente con los dominios FYRN/FYRC de los fragmentos que contienen el dominio SET C-terminal de KMT2C y KMT2D humanos. [ 26 ] UTX, la desmetilasa H3K27 del complejo, PTIP y PA1 son subunidades exclusivas de KMT2C y KMT2D. [ 26 ] [ 31 ] [ 32 ] KMT2D actúa como una proteína andamio dentro del complejo; la ausencia de KMT2D provoca la desestabilización de UTX y el colapso del complejo en las células. [ 5 ] [ 23 ]

Regulación del potenciador

KMT2D es una monometiltransferasa potenciadora principal y tiene redundancia funcional parcial con KMT2C. [ 5 ] [ 7 ] La proteína se une selectivamente a regiones potenciadoras según el tipo de célula y la etapa de diferenciación. Durante la diferenciación, los factores de transcripción determinantes del linaje reclutan a KMT2D para establecer potenciadores específicos del tipo celular. Por ejemplo, la proteína de unión a potenciadores CCAAT β (C/EBPβ), un factor de transcripción adipogénico temprano, recluta y requiere KMT2D para establecer un subconjunto de potenciadores adipogénicos durante la adipogénesis. El agotamiento de KMT2D antes de la diferenciación previene la acumulación de monometilación de H3K4 ( H3K4me1 ), acetilación de H3K27, el coactivador transcripcional Mediator y la ARN polimerasa II en los potenciadores, lo que resulta en defectos graves en la expresión génica y la diferenciación celular. [ 5 ] KMT2C y KMT2D también identifican superpotenciadores y son necesarios para la formación de superpotenciadores durante la diferenciación celular. [ 33 ] Mecánicamente, KMT2C y KMT2D son necesarios para la unión de las acetiltransferasas H3K27 proteína de unión a CREB (CBP) y/o p300 en potenciadores, activación de potenciadores y bucle potenciador-promotor antes de la transcripción génica. [ 5 ] [ 33 ] Las proteínas KMT2C y KMT2D, en lugar de la H3K4me1 mediada por KMT2C y KMT2D, controlan el reclutamiento de p300 a potenciadores, activación de potenciadores y transcripción desde promotores en células madre embrionarias. [ 7 ]

Funciones

Desarrollo

La eliminación de Kmt2d en todo el organismo de ratones produce letalidad embrionaria temprana. [ 5 ] La eliminación dirigida de Kmt2d en células precursoras de adipocitos marrones y miocitos produce disminuciones en el tejido adiposo marrón y la masa muscular en ratones, lo que indica que KMT2D es necesario para el desarrollo del tejido adiposo y muscular. [ 5 ] En el corazón de los ratones, una sola copia del gen Kmt2d es suficiente para el desarrollo cardíaco normal. [ 34 ] La pérdida completa de Kmt2d en precursores cardíacos y miocardio conduce a defectos cardíacos graves y letalidad embrionaria temprana. La mono- y dimetilación mediada por KMT2D es necesaria para mantener los programas de expresión génica necesarios durante el desarrollo cardíaco. Los estudios de eliminación en ratones también muestran que KMT2D es necesario para el desarrollo adecuado de las células B. [ 12 ]

Transición del destino celular

KMT2D es parcialmente redundante funcionalmente con KMT2C y es necesario para la diferenciación celular en cultivo. [ 5 ] [ 7 ] KMT2D regula la inducción de genes adipogénicos y miogénicos y es necesario para la expresión génica específica del tipo celular durante la diferenciación. KMT2C y KMT2D son esenciales para la adipogénesis y la miogénesis. [ 5 ] Se observan funciones similares en la diferenciación neuronal y osteoblástica. [ 8 ] [ 9 ] KMT2D facilita la transición del destino celular al preparar los potenciadores (a través de H3K4me1) para la activación mediada por p300. Para que p300 se una al potenciador, se requiere la presencia física de KMT2D, y no solo el H3K4me1 mediado por KMT2D. Sin embargo, KMT2D es prescindible para mantener la identidad de las células madre embrionarias y las células somáticas. [ 7 ]

Metabolismo

KMT2D también es parcialmente redundante funcionalmente con KMT2C en el hígado. Los ratones heterocigotos Kmt2d ± exhiben una mayor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina, así como un aumento de los ácidos biliares séricos. [ 10 ] KMT2C y KMT2D son importantes reguladores epigenéticos del reloj circadiano hepático y son coactivadores de los factores de transcripción circadianos receptores huérfanos relacionados con retinoides (ROR)-α y -γ . [ 10 ] En ratones, KMT2D también actúa como coactivador de PPARγ dentro del hígado para dirigir la esteatosis inducida por sobrealimentación. Los ratones heterocigotos Kmt2d ± exhiben resistencia a la esteatosis hepática inducida por sobrealimentación. [ 11 ]

Supresión tumoral

KMT2C y KMT2D, junto con NCOA6, actúan como coactivadores de p53, un supresor tumoral y factor de transcripción bien establecido, y son necesarios para la expresión endógena de p53 en respuesta a la doxorrubicina, un agente que daña el ADN. [ 13 ] KMT2C y KMT2D también se han implicado en funciones supresoras de tumores en la leucemia mieloide aguda, el linfoma folicular y el linfoma difuso de células B grandes. [ 12 ] [ 14 ] [ 15 ] La eliminación de Kmt2d en ratones afecta negativamente la expresión de los genes supresores de tumores TNFAIP3 , SOCS3 y TNFRSF14 . [ 15 ]

Por el contrario, la deficiencia de KMT2D en varias líneas celulares de cáncer de mama y colon conduce a una proliferación reducida. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Se ha demostrado que el aumento de KMT2D facilita la apertura de la cromatina y el reclutamiento de factores de transcripción, incluido el receptor de estrógeno (RE), en células de cáncer de mama RE-positivas. [ 38 ] Por lo tanto, KMT2D puede tener diversos efectos en la supresión tumoral en diferentes tipos de células.

Importancia clínica

Las mutaciones heterocigotas de pérdida de función de la línea germinal en KMT2D , también conocido como MLL2 en humanos, causan el síndrome de Kabuki tipo 1 [ 16 ] con tasas de ocurrencia de mutaciones entre el 56% y el 75%. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] También se han descrito mutaciones mosaico y deleciones y duplicaciones intragénicas en esta condición. [ 43 ] El síndrome de Kabuki tipo 1 se caracteriza por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, enanismo posnatal, dismorfia facial reconocible (que recuerda al maquillaje de los actores del teatro Kabuki ), una punta nasal ancha y deprimida, lóbulos de las orejas grandes y prominentes, un paladar hendido o de arco alto, escoliosis, quinto dedo corto, persistencia de las yemas de los dedos, anomalías radiográficas de las vértebras, las manos y las articulaciones de la cadera, y otitis media recurrente en la infancia. [ 44 ] Cabe señalar que las variantes en un gen funcionalmente relacionado, KDM6A , causan el síndrome de Kabuki tipo 2, que es una afección ligada al cromosoma X , comparte varias características clínicas con el síndrome de Kabuki tipo 1, pero fenotípicamente es una afección mucho más variable. [ 45 ]

Las variantes de cambio de sentido heterocigotas de la línea germinal en el exón 38 o 39 del gen KMT2D causan otro trastorno de malformaciones múltiples, raro y distinto, caracterizado por atresia de coanas, atelia o pezones hipoplásicos, anomalías del seno branquial, fositas en el cuello, anomalías del conducto lagrimal, pérdida de audición, malformaciones del oído externo y anomalías tiroideas. [ 17 ]

La cardiopatía congénita se ha asociado con un exceso de mutaciones en genes que regulan la metilación de H3K4, incluido KMT2D . [ 46 ]

Las mutaciones somáticas de cambio de marco y sin sentido en los dominios SET y PHD afectan al 37% y al 60%, respectivamente, del total de mutaciones de KMT2D en cánceres. [ 18 ] Los cánceres con mutaciones somáticas en KMT2D ocurren con mayor frecuencia en el cerebro, los ganglios linfáticos, la sangre, los pulmones, el intestino grueso y el endometrio. [ 18 ] Estos cánceres incluyen meduloblastoma, [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] feocromocitoma, [ 50 ] linfomas no Hodgkin, [ 51 ] linfoma cutáneo de células T, síndrome de Sézary, [ 52 ] carcinomas de vejiga, pulmón y endometrio, [ 53 ] carcinoma de células escamosas de esófago, [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] cáncer de páncreas, [ 57 ] y cáncer de próstata. [ 58 ]

Nota

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000167548 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000048154 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Lee JE, Wang C, Xu S, Cho YW, Wang L, Feng X, et al. (diciembre de 2013). "La mono- y dimetiltransferasa H3K4 MLL4 es necesaria para la activación del potenciador durante la diferenciación celular" . eLife . 2 e01503 . arXiv : 1311.7328 . doi : 10.7554/eLife.01503 . PMC 3869375. PMID 24368734 .   
  6. ↑ Prasad R, Zhadanov AB, Sedkov Y, Bullrich F, Druck T, Rallapalli R, et al. (julio de 1997). "Estructura y patrón de expresión de ALR humano, un nuevo gen con fuerte homología a ALL-1 involucrado en la leucemia aguda y a Drosophila trithorax". Oncogene . 15 (5): 549– 60. doi : 10.1038/sj.onc.1201211 . PMID 9247308 . S2CID 31178216 .   
  7. 1 2 3 4 5 Wang C, Lee JE, Lai B, Macfarlan TS, Xu S, Zhuang L, Liu C, Peng W, Ge K (octubre de 2016). "La preparación del potenciador por la metiltransferasa H3K4 MLL4 controla la transición del destino celular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (42): 11871– 11876. Bibcode : 2016PNAS..11311871W . doi : 10.1073/pnas.1606857113 . PMC 5081576. PMID 27698142 .  
  8. 1 2 Dhar SS, Lee SH, Kan PY, Voigt P, Ma L, Shi X, Reinberg D, Lee MG (diciembre de 2012). "La regulación trans de la cola de la metilación de H3K4 catalizada por MLL4 mediante la dimetilación simétrica de H4R3 está mediada por un PHD en tándem de MLL4" . Genes & Development . 26 (24): 2749– 62. doi : 10.1101/gad.203356.112 . PMC 3533079. PMID 23249737 .  
  9. 1 2 Munehira Y, Yang Z, Gozani O (octubre de 2016). "Análisis sistemático de desmetilasas de lisina conocidas y candidatas en la regulación de la diferenciación de mioblastos" . Journal of Molecular Biology . 429 (13): 2055–2065 . doi : 10.1016/j.jmb.2016.10.004 . PMC 5388604. PMID 27732873 .  
  10. 1 2 3 Kim DH, Rhee JC, Yeo S, Shen R, Lee SK, Lee JW, Lee S (marzo de 2015). "Funciones cruciales de la leucemia de linaje mixto 3 y 4 como interruptores epigenéticos del reloj circadiano hepático que controlan la homeostasis de los ácidos biliares en ratones" . Hepatology . 61 ( 3): 1012– 23. doi : 10.1002/hep.27578 . PMC 4474368. PMID 25346535 .  
  11. 1 2 Kim DH, Kim J, Kwon JS, Sandhu J, Tontonoz P, Lee SK, Lee S, Lee JW (noviembre de 2016). "Funciones críticas de la histona metiltransferasa MLL4/KMT2D en la esteatosis hepática murina dirigida por ABL1 y PPARγ2" . Cell Reports . 17 (6): 1671– 1682. doi : 10.1016/j.celrep.2016.10.023 . PMID 27806304 . 
  12. 1 2 3 Zhang J, Dominguez-Sola D, Hussein S, Lee JE, Holmes AB, Bansal M, et al. (octubre de 2015). "La interrupción de KMT2D perturba el desarrollo de las células B del centro germinal y promueve la linfomagénesis" . Nature Medicine . 21 (10): 1190– 8. doi : 10.1038/nm.3940 . PMC 5145002. PMID 26366712 .   
  13. 1 2 Lee J, Kim DH, Lee S, Yang QH, Lee DK, Lee SK, Roeder RG, Lee JW (mayo de 2009). "Un complejo coactivador supresor de tumores de p53 que contiene ASC-2 y la histona H3-lisina-4 metiltransferasa MLL3 o su parálogo MLL4" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (21): 8513–8 . Bibcode : 2009PNAS..106.8513L . doi : 10.1073/pnas.0902873106 . PMC 2689008. PMID 19433796 .  
  14. 1 2 Chen C, Liu Y, Rappaport AR, Kitzing T, Schultz N, Zhao Z, Shroff AS, Dickins RA, Vakoc CR, Bradner JE, Stock W, LeBeau MM, Shannon KM, Kogan S, Zuber J, Lowe SW (mayo de 2014). "MLL3 es un supresor tumoral 7q haploinsuficiente en la leucemia mieloide aguda" . Cancer Cell . 25 (5): 652– 65. doi : 10.1016/j.ccr.2014.03.016 . PMC 4206212. PMID 24794707 .  
  15. 1 2 3 Ortega-Molina A, Boss IW, Canela A, Pan H, Jiang Y, Zhao C, et al. (octubre de 2015). "La histona lisina metiltransferasa KMT2D mantiene un programa de expresión génica que reprime el desarrollo del linfoma de células B" . Nature Medicine . 21 (10): 1199– 208. doi : 10.1038/nm.3943 . PMC 4676270. PMID 26366710 .   
  16. 1 2 Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, et al. (septiembre de 2010). "La secuenciación del exoma identifica mutaciones en MLL2 como causa del síndrome de Kabuki" . Nature Genetics . 42 (9): 790–793 . doi : 10.1038/ng.646 . PMC 2930028. PMID 20711175 .   
  17. 1 2 Cuvertino S, Hartill V, Colyer A, Garner T, Nair N, Al-Gazali L, et al. (mayo de 2020). "Un espectro restringido de variantes de sentido erróneo de KMT2D causa un trastorno de malformaciones múltiples distinto del síndrome de Kabuki" . Genetics in Medicine . 22 (5): 867– 877. doi : 10.1038/s41436-019-0743-3 . PMC 7200597. PMID 31949313 .   
  18. 1 2 3 4 Rao RC, Dou Y (junio de 2015). "Secuestradas en el cáncer: la familia de metiltransferasas KMT2 (MLL)" . Nature Reviews. Cancer . 15 (6): 334– 346. doi : 10.1038/nrc3929 . PMC 4493861. PMID 25998713 .  
  19. 1 2 "Transcripción: Kmt2d-001 (ENSMUST00000023741.15) - Resumen - Mus musculus - Navegador del genoma Ensembl 88" . www.ensembl.org .
  20. 1 2 "Transcripción: KMT2D-001 (ENST00000301067.11) - Resumen - Homo sapiens - Navegador del genoma Ensembl 88" . www.ensembl.org .
  21. ↑ Mohan M, Herz HM, Smith ER, Zhang Y, Jackson J, Washburn MP, Florens L, Eissenberg JC, Shilatifard A (noviembre de 2011). " La familia COMPASS de metilasas H3K4 en Drosophila" . Biología molecular y celular . 31 (21): 4310–8 . doi : 10.1128/MCB.06092-11 . PMC 3209330. PMID 21875999 .  
  22. ↑ Ruthenburg AJ, Allis CD, Wysocka J (enero de 2007). "Metilación de la lisina 4 en la histona H3: complejidad de escribir y leer una sola marca epigenética" . Molecular Cell . 25 (1): 15–30 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.12.014 . PMID 17218268 . 
  23. 1 2 3 Jang Y, Wang C, Zhuang L, Liu C, Ge K (diciembre de 2016). "La actividad de la metiltransferasa H3K4 es necesaria para la estabilidad de la proteína MLL4" . Journal of Molecular Biology . 429 (13): 2046– 2054. doi : 10.1016/j.jmb.2016.12.016 . PMC 5474351. PMID 28013028 .  
  24. ↑ Dorighi KM, Swigut T, Henriques T, Bhanu NV, Scruggs BS, Nady N, Still CD, Garcia BA, Adelman K, Wysocka J (mayo de 2017). "Mll3 y Mll4 facilitan la síntesis de ARN potenciador y la transcripción desde promotores independientemente de la monometilación de H3K4" . Molecular Cell . 66 (4): 568–576.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2017.04.018 . PMC 5662137. PMID 28483418 .  
  25. ↑ Goo YH, Sohn YC, Kim DH, Kim SW, Kang MJ, Jung DJ, Kwak E, Barlev NA, Berger SL, Chow VT, Roeder RG, Azorsa DO, Meltzer PS, Suh PG, Song EJ, Lee KJ, Lee YC, Lee JW (enero de 2003). "El cointegrador de señal activador 2 pertenece a un nuevo complejo de estado estacionario que contiene un subconjunto de proteínas del grupo trithorax" . Biología molecular y celular . 23 (1): 140–9 . doi : 10.1128/mcb.23.1.140-149.2003 . PMC 140670. PMID 12482968 .  
  26. 1 2 3 Cho YW, Hong T, Hong S, Guo H, Yu H, Kim D, Guszczynski T, Dressler GR, Copeland TD, Kalkum M, Ge K (julio de 2007). "PTIP se asocia con el complejo de metiltransferasa de lisina 4 de la histona H3 que contiene MLL3 y MLL4" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (28): 20395– 406. doi : 10.1074/jbc.M701574200 . PMC 2729684. PMID 17500065 .  
  27. ↑ Issaeva I, Zonis Y, Rozovskaia T, Orlovsky K, Croce CM, Nakamura T, Mazo A, Eisenbach L, Canaani E (marzo de 2007). "La inactivación de ALR (MLL2) revela genes diana de ALR y provoca alteraciones en la adhesión y el crecimiento celular" . Biología Molecular y Celular . 27 (5): 1889–903 . doi : 10.1128/MCB.01506-06 . PMC 1820476. PMID 17178841 .  
  28. ^ Lee MG, Villa R, Trojer P, Norman J, Yan KP, Reinberg D, Di Croce L, Shiekhattar R (octubre de 2007). "La desmetilación de H3K27 regula el reclutamiento de Polycomb y la ubiquitinación de H2A" . Ciencia . 318 (5849): 447– 50. Bibcode : 2007Sci...318..447L . doi : 10.1126/ciencia.1149042 . PMID 17761849 . S2CID 23883131 .  
  29. ↑ Patel A, Vought VE, Dharmarajan V, Cosgrove MS (noviembre de 2008). "Un motivo conservado que contiene arginina crucial para el ensamblaje y la actividad enzimática del complejo central de la proteína 1 de la leucemia de linaje mixto" . The Journal of Biological Chemistry . 283 (47): 32162–75 . doi : 10.1074/jbc.M806317200 . PMID 18829457 . 
  30. ↑ Ernst P, Vakoc CR (mayo de 2012). "WRAD: facilitador de la familia SET1 de metiltransferasas H3K4" . Briefings in Functional Genomics . 11 (3): 217–26 . doi : 10.1093/bfgp / els017 . PMC 3388306. PMID 22652693 .  
  31. ↑ Cho YW, Hong S, Ge K (2012). "Purificación por afinidad del complejo metiltransferasa de histona H3K4 MLL3/MLL4". Regulación transcripcional . Métodos en biología molecular. Vol. 809. págs. 465–72 . doi : 10.1007/978-1-61779-376-9_30 . ISBN   978-1-61779-375-2. PMC 3467094 . PMID 22113294 .  
  32. ↑ Hong S, Cho YW, Yu LR, Yu H, Veenstra TD, Ge K (noviembre de 2007). "Identificación de UTX y JMJD3 que contienen el dominio JmjC como desmetilasas de la lisina 27 de la histona H3" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (47): 18439– 44. Bibcode : 2007PNAS..10418439H . doi : 10.1073/pnas.0707292104 . PMC 2141795. PMID 18003914 .  
  33. 1 2 Lai B, Lee JE, Jang Y, Wang L, Peng W, Ge K (abril de 2017). " MLL3/MLL4 son necesarios para la unión de CBP/p300 en potenciadores y la formación de superpotenciadores en la adipogénesis marrón" . Nucleic Acids Research . 45 (11): 6388– 6403. doi : 10.1093/nar/gkx234 . PMC 5499743. PMID 28398509 .  
  34. ↑ Ang SY, Uebersohn A, Spencer CI, Huang Y, Lee JE, Ge K, Bruneau BG (marzo de 2016). "KMT2D regula programas específicos en el desarrollo cardíaco a través de la dimetilación de la lisina 4 de la histona H3" . Development . 143 ( 5): 810–21 . doi : 10.1242/dev.132688 . PMC 4813342. PMID 26932671 .  
  35. ↑ Guo C, Chen LH, Huang Y, Chang CC, Wang P, Pirozzi CJ, et al. (noviembre de 2013). " KMT2D mantiene la proliferación de células neoplásicas y la monometilación global de la lisina 4 de la histona H3" . Oncotarget . 4 (11): 2144– 53. doi : 10.18632/oncotarget.1555 . PMC 3875776. PMID 24240169 .   
  36. ↑ Kim JH, Sharma A, Dhar SS, Lee SH, Gu B, Chan CH, Lin HK, Lee MG (marzo de 2014). "UTX y MLL4 regulan de forma coordinada los programas transcripcionales para la proliferación celular y la invasividad en células de cáncer de mama" . Cancer Research . 74 (6): 1705–17 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-1896 . PMC 3962500. PMID 24491801 .  
  37. ↑ Mo R, Rao SM, Zhu YJ (junio de 2006). "Identificación del complejo MLL2 como coactivador del receptor de estrógeno alfa" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (23): 15714–20 . doi : 10.1074/jbc.M513245200 . PMID 16603732 . 
  38. ↑ Toska E, Osmanbeyoglu HU, Castel P, Chan C, Hendrickson RC, Elkabets M, Dickler MN, Scaltriti M, Leslie CS, Armstrong SA, Baselga J (marzo de 2017). "La vía PI3K regula la transcripción dependiente de ER en el cáncer de mama a través del regulador epigenético KMT2D" . Science . 355 (6331): 1324–1330 . Bibcode : 2017Sci...355.1324T . doi : 10.1126/science.aah6893 . PMC 5485411. PMID 28336670 .  
  39. ↑ Banka S, Veeramachaneni R, Reardon W, Howard E, Bunstone S, Ragge N, et al. (abril de 2012). "¿Qué tan heterogéneo genéticamente es el síndrome de Kabuki?: Pruebas de MLL2 en 116 pacientes, revisión y análisis de mutaciones y espectro fenotípico" . European Journal of Human Genetics . 20 (4): 381– 388. doi : 10.1038/ejhg.2011.220 . PMC 3306863. PMID 22126750 .   
  40. ↑ Bögershausen N, Wollnik B (marzo de 2013). "Desenmascarando el síndrome de Kabuki". Clinical Genetics . 83 (3): 201– 211. doi : 10.1111/cge.12051 . PMID 23131014. S2CID 204999137 .  
  41. ↑ Li Y, Bögershausen N, Alanay Y, Simsek Kiper PO, Plume N, Keupp K, et al. (diciembre de 2011). "Un análisis de mutaciones en pacientes con síndrome de Kabuki". Human Genetics . 130 (6): 715– 724. doi : 10.1007/s00439-011-1004-y . PMID 21607748 . S2CID 12327505 .   
  42. ↑ Paulussen AD, Stegmann AP, Blok MJ, Tserpelis D, Posma-Velter C, Detisch Y, et al. (febrero de 2011). " Espectro de mutaciones de MLL2 en 45 pacientes con síndrome de Kabuki" . Human Mutation . 32 (2): E2018– E2025. doi : 10.1002/humu.21416 . PMID 21280141. S2CID 7380692 .   
  43. ↑ Banka S, Howard E, Bunstone S, Chandler KE, Kerr B, Lachlan K, et al. (mayo de 2013). "Mutaciones mosaico de MLL2 y deleciones-duplicaciones intragénicas en pacientes con síndrome de Kabuki". Clinical Genetics . 83 (5): 467– 471. doi : 10.1111/j.1399-0004.2012.01955.x . PMID 22901312. S2CID 8316503 .   
  44. ↑ «Entrada OMIM - #147920 - SÍNDROME DE KABUKI 1; KABUK1» . omim.org . Consultado el 3 de enero de 2022 .
  45. ↑ Faundes V, Goh S, Akilapa R, Bezuidenhout H, Bjornsson HT, Bradley L, et al. (julio de 2021). "Delimitación clínica, diferencias sexuales y correlación genotipo-fenotipo en variantes patogénicas de KDM6A que causan el síndrome de Kabuki ligado al cromosoma X tipo 2" . Genetics in Medicine . 23 (7): 1202– 1210. doi : 10.1038/s41436-021-01119-8 . PMC 8257478. PMID 33674768 .   
  46. ↑ Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, Ma L, Jiang J, Overton JD, et al. (junio de 2013). "Mutaciones de novo en genes modificadores de histonas en cardiopatías congénitas" (PDF) . Nature . 498 (7453): 220–3 . Bibcode : 2013Natur.498..220Z . doi : 10.1038/nature12141 . PMC 3706629. PMID 23665959 .   
  47. ↑ Pugh TJ, Weeraratne SD, Archer TC, Pomeranz Krummel DA, Auclair D, Bochicchio J, et al. (agosto de 2012). " La secuenciación del exoma del meduloblastoma revela mutaciones somáticas específicas del subtipo" . Nature . 488 (7409): 106–10 . Bibcode : 2012Natur.488..106P . doi : 10.1038/nature11329 . PMC 3413789. PMID 22820256 .   
  48. ↑ Parsons DW, Li M, Zhang X, Jones S, Leary RJ, Lin JC, et al. (enero de 2011). " El panorama genético del meduloblastoma, un cáncer infantil" . Science . 331 (6016): 435–9 . Bibcode : 2011Sci...331..435P . doi : 10.1126/science.1198056 . PMC 3110744. PMID 21163964 .   
  49. ↑ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M, et al. (agosto de 2012). " Disecando la complejidad genómica subyacente al meduloblastoma" . Nature . 488 (7409): 100– 5. Bibcode : 2012Natur.488..100J . doi : 10.1038/nature11284 . PMC 3662966. PMID 22832583 .   
  50. ↑ Juhlin CC, Stenman A, Haglund F, Clark VE, Brown TC, Baranoski J, et al. (septiembre de 2015). " La secuenciación del exoma completo define el panorama mutacional del feocromocitoma e identifica a KMT2D como un gen mutado recurrentemente" . Genes, Chromosomes & Cancer . 54 (9): 542–54 . doi : 10.1002/gcc.22267 . PMC 4755142. PMID 26032282 .   
  51. ↑ Morin RD, Mendez-Lago M, Mungall AJ, Goya R, Mungall KL, Corbett RD, et al. (julio de 2011). "Mutación frecuente de genes modificadores de histonas en linfoma no Hodgkin" . Nature . 476 (7360): 298–303 . Bibcode : 2011Natur.476..298M . doi : 10.1038/ nature10351 . PMC 3210554. PMID 21796119 .   
  52. ^ da Silva Almeida AC, Abate F, Khiabanian H, Martinez-Escala E, Guitart J, Tensen CP, Vermeer MH, Rabadan R, Ferrando A, Palomero T (diciembre de 2015). "El panorama mutacional del linfoma cutáneo de células T y el síndrome de Sézary" . Genética de la Naturaleza . 47 (12): 1465– 70. doi : 10.1038/ng.3442 . PMC 4878831 . PMID 26551667 .  
  53. ↑ Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, Ye K, Niu B, Lu C, et al. (octubre de 2013). " Panorama mutacional y significado en 12 tipos principales de cáncer" . Nature . 502 (7471): 333–9 . Bibcode : 2013Natur.502..333K . doi : 10.1038/nature12634 . PMC 3927368. PMID 24132290 .   
  54. ^ Gao YB, Chen ZL, Li JG, Hu XD, Shi XJ, Sun ZM y otros. (octubre de 2014). "Paisaje genético del carcinoma de células escamosas de esófago". Genética de la Naturaleza . 46 (10): 1097– 102. doi : 10.1038/ng.3076 . PMID 25151357 . S2CID 32172173 .   
  55. ^ Lin DC, Hao JJ, Nagata Y, Xu L, Shang L, Meng X, Sato Y, Okuno Y, Varela AM, Ding LW, Garg M, Liu LZ, Yang H, Yin D, Shi ZZ, Jiang YY, Gu WY, Gong T, Zhang Y, Xu X, Kalid O, Shacham S, Ogawa S, Wang MR, Koeffler HP (mayo de 2014). "Caracterización genómica y molecular del carcinoma de células escamosas de esófago" . Genética de la Naturaleza . 46 (5): 467– 73. doi : 10.1038/ng.2935 . PMC 4070589 . PMID 24686850 .  
  56. ^ Canción Y, Li L, Ou Y, Gao Z, Li E, Li X, et al. (mayo de 2014). "Identificación de alteraciones genómicas en el cáncer de células escamosas de esófago". Naturaleza . 509 (7498): 91– 5. Bibcode : 2014Natur.509...91S . doi : 10.1038/naturaleza13176 . PMID 24670651 . S2CID 4467061 .   
  57. ↑ Sausen M, Phallen J, Adleff V, Jones S, Leary RJ, Barrett MT, et al. (julio de 2015). "Implicaciones clínicas de las alteraciones genómicas en el tumor y la circulación de pacientes con cáncer de páncreas" . Nature Communications . 6 7686. Bibcode : 2015NatCo...6.7686S . doi : 10.1038/ncomms8686 . PMC 4634573. PMID 26154128 .   
  58. ↑ Grasso CS, Wu YM, Robinson DR, Cao X, Dhanasekaran SM, Khan AP, et al. (julio de 2012). "El panorama mutacional del cáncer de próstata letal resistente a la castración" . Nature . 487 (7406): 239–43 . Bibcode : 2012Natur.487..239G . doi : 10.1038/ nature11125 . PMC 3396711. PMID 22722839 .   
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Kabuki, el síndrome de maquillaje de Kabuki y el síndrome de Niikawa-Kuroki
  • MLL2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .