Ciclo lisogénico

La lisogenia , o ciclo lisogénico , es uno de los dos ciclos de reproducción viral (el otro es el ciclo lítico ). La lisogenia se caracteriza por la integración del ácido nucleico del bacteriófago en el genoma de la bacteria huésped o la formación de un replicón circular en el citoplasma bacteriano . En esta condición, la bacteria continúa viviendo y reproduciéndose normalmente, mientras que el bacteriófago permanece en estado latente en la célula huésped. El material genético del bacteriófago, llamado profago , puede transmitirse a las células hijas en cada división celular posterior, y eventos posteriores (como la radiación UV o la presencia de ciertas sustancias químicas) pueden liberarlo, lo que provoca la proliferación de nuevos fagos a través del ciclo lítico. ^[1]

Los ciclos lisogénicos también pueden ocurrir en eucariotas , aunque el método de incorporación del ADN no se comprende completamente. Por ejemplo, los virus VIH pueden infectar a los humanos de forma lítica o permanecer latentes (lisogénicos) como parte del genoma de las células infectadas, conservando la capacidad de volver a la lisis en un momento posterior. ^[2]

La diferencia entre los ciclos lisogénico y lítico es que, en los ciclos lisogénicos, la propagación del ADN viral se produce a través de la reproducción procariota habitual, mientras que un ciclo lítico es más inmediato, ya que da lugar a la creación de muchas copias del virus muy rápidamente y la célula se destruye. Una diferencia clave entre el ciclo lítico y el ciclo lisogénico es que este último no lisa la célula huésped de inmediato. ^[3] Los fagos que se replican solo a través del ciclo lítico se conocen como fagos virulentos, mientras que los fagos que se replican utilizando tanto el ciclo lítico como el lisogénico se conocen como fagos templados . ^[1]

En el ciclo lisogénico, el ADN del fago se integra primero en el cromosoma bacteriano para producir el profago. Cuando la bacteria se reproduce, el profago también se copia y está presente en cada una de las células hijas. Las células hijas pueden continuar replicándose con el profago presente o el profago puede salir del cromosoma bacteriano para iniciar el ciclo lítico. ^[1] En el ciclo lisogénico, el ADN del huésped no se hidroliza, pero en el ciclo lítico, el ADN del huésped se hidroliza en la fase lítica.

Los bacteriófagos son virus que infectan y se replican dentro de una bacteria. Los fagos templados (como el fago lambda ) pueden reproducirse utilizando tanto el ciclo lítico como el lisogénico. ^[4]

La forma en que un fago decide en qué ciclo entrar depende de una variedad de factores. ^[5] Por ejemplo, si hay varios otros fagos infectantes (o si hay una alta multiplicidad), es probable que el fago utilice el ciclo lisogénico. Esto puede ser útil para ayudar a reducir la relación general fago-huésped y, por lo tanto, evitar que los fagos maten a sus huéspedes, lo que también aumenta el potencial de supervivencia del fago, lo que lo convierte en una forma de selección natural. Un fago puede decidir salir del cromosoma y entrar en el ciclo lítico si se expone a agentes que dañan el ADN, como la radiación UV y los productos químicos. Otros factores con el potencial de inducir la liberación templada del fago incluyen la temperatura, el pH, la presión osmótica y la baja concentración de nutrientes. ^[6] Sin embargo, los fagos también pueden volver a entrar en el ciclo lítico de forma espontánea. En el 80-90% de las infecciones de células individuales, los fagos entran en el ciclo lisogénico. En el 10-20% restante, los fagos entran en el ciclo lítico. ^{[ cita requerida ]}

A veces es posible detectar en qué ciclo entra un fago observando la morfología de la placa en un cultivo de placa bacteriana. ^[7] Generalmente, las placas más claras indican una lisis más eficiente, mientras que las placas turbias o nubladas indican una lisis menos eficiente. Las placas turbias pueden indicar que un fago puede pasar por el ciclo lisogénico, sin embargo, existen otras razones por las que las placas pueden aparecer turbias.

Los métodos de detección de fagos liberados del ciclo lisogénico incluyen microscopía electrónica, extracción de ADN o propagación en cepas sensibles. ^[6]

A través del ciclo lisogénico, el genoma del bacteriófago no se expresa y, en cambio, se integra en el genoma de la bacteria para formar el profago . ^[8] En su forma inactiva, un profago se transmite cada vez que la célula huésped se divide. Si los profagos se activan, pueden salir del cromosoma bacteriano y entrar en el ciclo lítico, donde experimentan la copia de ADN, la síntesis de proteínas, el ensamblaje del fago y la lisis. ^[5] Dado que la información genética del bacteriófago se incorpora a la información genética de la bacteria como un profago, el bacteriófago se replica pasivamente a medida que la bacteria se divide para formar células bacterianas hijas. ^[8] En este escenario, las células bacterianas hijas contienen profago y se conocen como lisógenos . Los lisógenos pueden permanecer en el ciclo lisogénico durante muchas generaciones, pero pueden cambiar al ciclo lítico en cualquier momento a través de un proceso conocido como inducción. ^[8] Durante la inducción, el ADN del profago se extrae del genoma bacteriano y se transcribe y traduce para producir proteínas de cubierta para el virus y regular el crecimiento lítico. ^[8]

Un ejemplo de un virus que utiliza el ciclo lisogénico a su favor es el virus del herpes simple. ^[10] Después de entrar por primera vez en el ciclo lítico e infectar a un huésped humano, entra en el ciclo lisogénico. Esto le permite viajar a las neuronas sensoriales del sistema nervioso y permanecer sin ser detectado durante largos períodos de tiempo. En el caso del herpes genital, la latencia se establece en los ganglios de la raíz dorsal lumbosacra, las neuronas del nervio espinal. ^[11] El virus del herpes puede luego salir de esta etapa latente y volver a entrar en el ciclo lítico, causando síntomas de la enfermedad. Por lo tanto, aunque los virus del herpes pueden entrar tanto en el ciclo lítico como en el lisogénico, la latencia permite que el virus sobreviva y evada la detección por parte del sistema inmunológico debido a la baja expresión de genes virales.

El organismo modelo para estudiar la lisogenia es el fago lambda. La integración del profago (también conocida como recombinación homóloga), el mantenimiento de la lisogenia, la inducción y el control de la escisión del genoma del fago en la inducción se describen en detalle en el artículo sobre el fago lambda . ^[12]

Los bacteriófagos son parásitos porque infectan a sus huéspedes, utilizan la maquinaria bacteriana para replicarse y, en última instancia, lisan las bacterias. Los fagos templados pueden generar ventajas y desventajas para sus huéspedes a través del ciclo lisogénico. Durante el ciclo lisogénico, el genoma del virus se incorpora como profago y un represor impide la replicación viral. No obstante, un fago templado puede escapar de la represión para replicarse, producir partículas virales y lisar las bacterias. ^[13] El fago templado que escapa a la represión sería una desventaja para las bacterias. Por otro lado, el profago puede transferir genes que mejoran la virulencia y la resistencia del huésped al sistema inmunológico. Además, el represor producido por el profago que evita que se expresen los genes del profago confiere inmunidad a las bacterias huésped contra la infección lítica por virus relacionados. ^[13]

Recientemente se ha descrito otro sistema, el arbitrium , para bacteriófagos que infectan varias especies de Bacillus , en el que la decisión entre lisis y lisogenia se transmite entre bacterias mediante un factor peptídico . ^{[14] [15]}

En algunas interacciones entre fagos lisogénicos y bacterias, puede producirse la conversión lisogénica, que también se puede llamar conversión fágica. Es cuando un fago templado induce un cambio en el fenotipo de la bacteria infectada que no forma parte de un ciclo fágico habitual. Los cambios a menudo pueden afectar a la membrana externa de la célula haciéndola impermeable a otros fagos o incluso aumentando la capacidad patógena de la bacteria para un huésped. De esta manera, los bacteriófagos templados también desempeñan un papel en la propagación de factores de virulencia , como exotoxinas y exoenzimas, entre las bacterias. Este cambio luego permanece en el genoma de la bacteria infectada y se copia y se transmite a las células hijas.

Se ha demostrado que la conversión lisogénica permite la formación de biopelículas en Bacillus anthracis . ^[16] Las cepas de B. anthracis curadas de todos los fagos no pudieron formar biopelículas, que son comunidades bacterianas adheridas a la superficie que permiten a las bacterias acceder mejor a los nutrientes y sobrevivir al estrés ambiental. ^[17] Además de la formación de biopelículas en B. anthracis , la conversión lisogénica de Bacillus subtilis , Bacillus thuringiensis y Bacillus cereus ha demostrado una mayor tasa o extensión de esporulación. ^[16] La esporulación produce endosporas , que son formas metabólicamente inactivas de las bacterias que son altamente resistentes a la temperatura, la radiación ionizante, la desecación, los antibióticos y los desinfectantes. ^[16]

También se ha demostrado que las bacterias no virulentas se transforman en patógenos altamente virulentos a través de la conversión lisogénica con los factores de virulencia transportados en el profago lisogénico. ^[18] Los genes de virulencia transportados dentro de los profagos como elementos genéticos autónomos discretos, conocidos como morons , confieren una ventaja a las bacterias que beneficia indirectamente al virus a través de una mayor supervivencia del lisógeno. ^[16]

Ejemplos:

• Corynebacterium diphtheriae produce la toxina de la difteria únicamente cuando es infectada por el fago β. En este caso, el gen que codifica la toxina lo lleva el fago, no la bacteria. ^[19]
• Vibrio cholerae es una cepa no tóxica que puede volverse tóxica y producir toxina del cólera cuando se infecta con el fago CTXφ.
• Shigella dysenteriae , que produce disentería, tiene toxinas que se dividen en dos grupos principales, Stx1 y Stx2, cuyos genes se consideran parte del genoma de los profagos lambdoides .
• Streptococcus pyogenes , produce una exotoxina pirogénica , obtenida por conversión lisogénica, que causa fiebre y una erupción de color rojo escarlata, escarlatina .
• Ciertas cepas de Clostridium botulinum , que causa el botulismo , expresan la toxina botulínica a partir de genes transducidos por fagos.

Se han propuesto estrategias para combatir ciertas infecciones bacterianas bloqueando la inducción del profago (la transición del ciclo lítico al ciclo lisogénico) mediante la eliminación de los agentes de inducción in vivo . ^[18] Las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el peróxido de hidrógeno, son agentes oxidantes fuertes que pueden descomponerse en radicales libres y causar daño al ADN de las bacterias, lo que conduce a la inducción del profago. ^[18] Una posible estrategia para combatir la inducción del profago es mediante el uso de glutatión , un fuerte antioxidante que puede eliminar los intermediarios de los radicales libres. ^[18] Otro enfoque podría ser provocar la sobreexpresión del represor CI, ya que la inducción del profago solo ocurre cuando la concentración del represor CI es demasiado baja. ^[18]