Lopinavir

Lopinavir es un antirretroviral de la clase de inhibidores de la proteasa . Se utiliza contra las infecciones por VIH en combinación a dosis fija con otro inhibidor de la proteasa, ritonavir ( lopinavir/ritonavir ). ^{[ 1 ]}

Fue patentado en 1995 y aprobado para uso médico en 2000. ^{[ 2 ]} Considerado actualmente como terapia de segunda línea en Occidente, todavía se prescribe en países de ingresos bajos y medianos , especialmente entre niños que viven con VIH. Lopinavir y ritonavir pueden tomarse en forma de comprimido o solución oral, una opción preferida en niños. En las primeras etapas de la pandemia de COVID-19 , se reutilizó lopinavir contra el virus SARS-CoV-2 con la esperanza de interferir con su actividad proteolítica. ^{[ 3 ]}

Los efectos secundarios, las interacciones y las contraindicaciones solo se han evaluado en la combinación de fármacos lopinavir/ritonavir . Estos incluyen náuseas, vómitos y dolor de estómago.

El lopinavir se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (98–99%). ^{[ 4 ]}

Los informes sobre la penetración de lopinavir en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son contradictorios . Algunos informes anecdóticos afirman que el lopinavir no se detecta en el LCR; sin embargo, un estudio de muestras pareadas de LCR y plasma de 26 pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir halló niveles de lopinavir en el LCR superiores a la CI50 _en el 77 % de las muestras. ^{[ 5 ]}

Un estudio de 2014 indica que el lopinavir es eficaz contra el virus del papiloma humano (VPH). El estudio utilizó el equivalente a una tableta dos veces al día aplicada tópicamente en el cuello uterino de mujeres con afecciones precancerosas de alto y bajo grado. Después de tres meses de tratamiento, el 82,6 % de las mujeres que tenían enfermedad de alto grado presentaban condiciones cervicales normales, confirmadas mediante frotis y biopsias. ^{[ 6 ]} Se ha demostrado que el lopinavir afecta la síntesis de proteínas a través de la activación de la proteína quinasa activada por AMP ( AMPK ) y la eEF2 quinasa ( eEF2K ), un mecanismo similar al efecto antiviral de los inhibidores de la proteína fosfatasa 1. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Se descubrió que el lopinavir inhibía la replicación del MERS-CoV en el rango micromolar bajo en cultivos celulares . ^{[ 9 ]} En 2020, se descubrió que el lopinavir/ritonavir no era eficaz en casos graves de COVID-19 . En este ensayo, el medicamento se inició generalmente unos 13 días después del inicio de los síntomas. ^{[ 10 ]}

Se informaron un par de síntesis de Lopinavir: ^{[ 11 ] [ 12 ]} A continuación se muestra una de ellas.

La L-valina [72-18-4] ( 1 ) produce N-fenoxicarbonil-L-valina [126147-70-4] (' 2 ). El tratamiento con 3-cloropropilamina [14753-26-5] ( 3 ) produce ácido (S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidina-1-il)butírico [192725-50-1] ( 4 ). La halogenación con cloruro de tionilo conduce al cloruro de (2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoilo [192800-77-4] ( 5 ). La reacción con (2S,3S,5S)-5-amino-2-dibencilamino-1,6-difenil-3-hidroxihexano, PC9890651 ( 6 ) produce (S)-N-[(2S,4S,5S)-5-(dibencilamino)-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-YL]-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-YL)butanamida [192726-04-8] ( 7 ). La hidrogenación catalítica elimina el grupo protector para dar (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-amino-4-hidroxi-1,6-difenilhexan-2-il]-3-metil-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-il)butanamida [192726-05-9] ( 8 ). La formación de amida con cloruro de (2,6-dimetilfenoxi)acetilo [20143-48-0] ( 9 ) completa la síntesis de lopinavir ( 10 ).