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Articulo de referencia

Association mapping

In genetics, association mapping , also known as " linkage disequilibrium mapping ", is a method of mapping quantitative trait loci (QTLs) that takes advantage of historic linka...

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In genetics, association mapping, also known as "linkage disequilibrium mapping", is a method of mapping quantitative trait loci (QTLs) that takes advantage of historic linkage disequilibrium to link phenotypes (observable characteristics) to genotypes (the genetic constitution of organisms), uncovering genetic associations.[1][2]

Theory

Association mapping is based on the idea that traits that have entered a population only recently will still be linked to the surrounding genetic sequence of the original evolutionary ancestor, or in other words, will more often be found within a given haplotype, than outside of it. It is most often performed by scanning the entire genome for significant associations between a panel of single nucleotide polymorphisms (SNPs) (which, in many cases are spotted onto glass slides to create "SNP chips") and a particular phenotype. These associations must then be independently verified in order to show that they either (a) contribute to the trait of interest directly, or (b) are linked to/ in linkage disequilibrium with a quantitative trait locus (QTL) that contributes to the trait of interest.[3]

Association mapping seeks to identify specific functional genetic variants (loci, alleles) linked to phenotypic differences in a trait to facilitate detection of trait causing DNA sequence polymorphisms and selection of genotypes that closely resemble the phenotype. In order to identify these functional variants, it requires high throughput markers like SNPs.[4]

Use

La ventaja del mapeo de asociación es que puede mapear rasgos cuantitativos con alta resolución de una manera estadísticamente muy potente. Sin embargo, el mapeo de asociación también requiere un conocimiento extenso de los SNP dentro del genoma del organismo de interés y, por lo tanto, es difícil de realizar en especies que no han sido bien estudiadas o no tienen genomas bien anotados . [ 5 ] El mapeo de asociación se ha aplicado más ampliamente al estudio de enfermedades humanas, específicamente en forma de un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). Un estudio de asociación de todo el genoma se realiza escaneando un genoma completo en busca de SNP asociados con un rasgo particular de interés, o en el caso de enfermedades humanas, con una enfermedad particular de interés. [ 3 ] [ 6 ] Hasta la fecha, se han realizado miles de estudios de asociación de todo el genoma en el genoma humano en un intento de identificar SNP asociados con una amplia variedad de enfermedades humanas complejas (por ejemplo , cáncer , enfermedad de Alzheimer y obesidad ). Los resultados de todos estos GWAS publicados se mantienen en una base de datos del NIH (figura 1). Sin embargo, sigue siendo controvertido si estos estudios han sido clínica y/o terapéuticamente útiles. [ 6 ]

Figura 1. Asociaciones genómicas publicadas hasta junio de 2009, 439 GWA publicadas con p  <  5  ×  10 −8 .

Tipos y variaciones

(A) Mapeo de asociación en una población donde se supone que los miembros son independientes.

Varios métodos estándar para probar la asociación. Estudios de casos y controles: Los estudios de casos y controles fueron uno de los primeros enfoques utilizados para determinar si una variante genética particular está asociada con un mayor riesgo de enfermedad en humanos. Woofle, en 1955, propuso una estadística de riesgo relativo que podría usarse para evaluar el riesgo dependiente del genotipo. Sin embargo, la preocupación persistente con respecto a estos estudios es la adecuación del emparejamiento de casos y controles. En particular, la estratificación de la población puede producir asociaciones falsas positivas. En respuesta a esta preocupación, Falk y Rubenstein (1987) sugirieron un método para evaluar el riesgo relativo que utiliza controles basados ​​en familias, obviando esta fuente de error potencial. Básicamente, el método utiliza una muestra de control de los alelos o haplotipos parentales no transmitidos a la descendencia afectada.

(B) Mapeo de asociación en una población donde se supone que los miembros están relacionados.

En el mundo real es muy difícil encontrar individuos independientes (no emparentados). El mapeo de asociación basado en poblaciones se ha modificado para controlar la estratificación poblacional o el parentesco en el mapeo de asociación anidado . Sin embargo, existe otra limitación en el mapeo de QTL basado en poblaciones: cuando la frecuencia del alelo favorable debe ser relativamente alta para ser detectado. Por lo general, los alelos favorables son alelos mutantes raros (por ejemplo, un progenitor resistente podría ser 1 de cada 10000 genotipos). Otra variante del mapeo de asociación en poblaciones emparentadas es el mapeo de asociación basado en familias. En el mapeo de asociación basado en familias, en lugar de múltiples individuos no emparentados, se utilizan múltiples familias o pedigríes no emparentados. El mapeo de asociación basado en familias [ 7 ] se puede utilizar en situaciones donde los alelos mutantes se han introgresado en poblaciones. Un mapeo de asociación basado en familias popular es la prueba de desequilibrio de transmisión. Para más detalles, consulte Mapeo de QTL basado en familias .

Ventajas

Las ventajas del mapeo de asociación basado en poblaciones, que utiliza una muestra de individuos de colecciones de germoplasma o una población natural, sobre el mapeo de QTL tradicional en cruces biparentales, se deben principalmente a la disponibilidad de variaciones genéticas más amplias con un fondo más extenso para correlaciones entre marcadores y rasgos. La ventaja del mapeo de asociación es que puede mapear rasgos cuantitativos con alta resolución de una manera estadísticamente muy potente. La resolución del mapeo depende del grado de desequilibrio de ligamiento (LD) , o asociación no aleatoria de marcadores, que se ha producido en todo el genoma. El mapeo de asociación ofrece la oportunidad de investigar material genético diverso y potencialmente identificar múltiples alelos y mecanismos de rasgos subyacentes. Utiliza eventos de recombinación que han ocurrido durante un período de tiempo prolongado. El mapeo de asociación permite la posibilidad de explotar datos de rasgos medidos históricamente para la asociación y, por último, no requiere el desarrollo de poblaciones biparentales costosas y tediosas, lo que hace que el enfoque ahorre tiempo y sea rentable. [ 8 ] [ 9 ]

Limitaciones

A major issue with association studies is a tendency to find false positives. Populations showing a desired trait also carry a specific gene variant not because the variant actually controls the trait, but due to genetic relatedness. In particular, indirect associations that are not causal will not be eliminated by increasing the sample size or the number of markers. The main sources of such false positives are linkage between causal and noncausal sites, more than one causal site and epistasis. These indirect associations are not randomly distributed throughout the genome and are less common than false positives arising from population structure.[10]

Likewise, population structure has always remained a consistent issue. Population structure leads to spurious associations between markers and the trait. This generally is not a problem in linkage analysis because researchers know the genetic structure of the family they created. But in association mapping, where relationships between diverse populations are not necessarily well understood, marker–trait associations arising from kinship and evolutionary history can easily be mistaken for causal ones. This can be accounted for with mixed models MLM. Also called the Q+K model, it was developed to further reduce the false positive rate by controlling for both population structure and cryptic familial relatedness.[11]

See also

References

  1. ↑Breseghello, Flavio; Sorrells, Mark E (2006-02-01). "Association Mapping of Kernel Size and Milling Quality in Wheat ( Triticum aestivum L.) Cultivars". Genetics. 172 (2): 1165–1177. doi:10.1534/genetics.105.044586. ISSN 1943-2631. PMC 1456215. PMID 16079235.
  2. ↑Zondervan, Krina T.; Cardon, Lon R. (2007-02-01). "Designing candidate gene and genome-wide case–control association studies". Nature Protocols. 2 (10): 2492–2501. doi:10.1038/nprot.2007.366. ISSN 1750-2799. PMC 4180089. PMID 17947991.
  3. 12Gibson, G.; Muse S.V. (2009). A Primer of Genome Science. MA: Sinauer Associates.
  4. ↑ Hoeschele, I. (15 de julio de 2004). "Mapeo de loci de rasgos cuantitativos en pedigríes no endogámicos". Manual de genética estadística . Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002/0470022620.bbc17 . ISBN 978-0-470-02262-7.
  5. ↑ Yu, J.; Holland, JB; McMullen, MD; Buckler, ES (2008). "Diseño genético y potencia estadística del mapeo de asociación anidado en maíz" . Genetics . 178 ( 1): 539– 551. doi : 10.1534/genetics.107.074245 . PMC 2206100. PMID 18202393 .  
  6. 1 2 Nussbaum, RL; McInnes, RR; Willard, HF (2007). Genética en Medicina . Filadelfia, PA: Saunders Elsevier.
  7. ↑ Rosyara UR, JL Gonzalez-Hernandez, KD Glover, KR Gedye y JM Stein. 2009. Mapeo basado en familias de loci de rasgos cuantitativos en poblaciones de mejoramiento vegetal con resistencia a la fusariosis de la espiga en trigo como ilustración. Theoretical and Applied Genetics 118:1617-1631 ( enlace externo)
  8. ↑ Abdurakhmonov, Ibrokhim Y.; Abdukarimov, Abdusattor (2008-06-08). "Aplicación del mapeo de asociación para comprender la diversidad genética de los recursos de germoplasma vegetal" . International Journal of Plant Genomics . 2008 574927. Hindawi . doi : 10.1155/2008/574927 . ISSN 1687-5370 . PMC 2423417. PMID 18551188. S2CID 7629296 .    
  9. ↑ Kraakman, ATW (2004-09-01). "Mapeo de desequilibrio de ligamiento del rendimiento y la estabilidad del rendimiento en cultivares modernos de cebada de primavera" . Genetics . 168 ( 1): 435– 446. doi : 10.1534/genetics.104.026831 . ISSN 0016-6731 . PMC 1448125. PMID 15454555 .   
  10. ↑ Platt, A.; Vilhjalmsson, BJ; Nordborg, M. (2010-09-02). "Condiciones bajo las cuales los estudios de asociación de genoma completo serán positivamente engañosos" . Genetics . 186 ( 3): 1045– 1052. doi : 10.1534/genetics.110.121665 . ISSN 0016-6731 . PMC 2975277. PMID 20813880 .   
  11. ↑ Yu, Jianming; Pressoir, Gael; Briggs, William H; Vroh Bi, Irie; Yamasaki, Masanori; Doebley, John F; McMullen, Michael D; Gaut, Brandon S; Nielsen, Dahlia M (2005-12-25). "Un método unificado de modelo mixto para el mapeo de asociación que tiene en cuenta múltiples niveles de parentesco". Nature Genetics . 38 (2): 203– 208. doi : 10.1038/ng1702 . ISSN 1061-4036 . PMID 16380716 . S2CID 8507433 .