represor LexA

El represor LexA o LexA (Locus para sensibilidad a rayos X A) ^{[ 1 ]} es un represor transcripcional ( EC 3.4.21.88 ) que reprime los genes de respuesta SOS que codifican principalmente para ADN polimerasas propensas a errores , enzimas de reparación de ADN e inhibidores de la división celular . ^{[ 2 ]} LexA forma de facto un sistema regulador de dos componentes con RecA , que detecta el daño del ADN en las horquillas de replicación detenidas, formando monofilamentos y adquiriendo una conformación activa capaz de unirse a LexA y hacer que LexA se escinda a sí mismo, en un proceso llamado autoproteólisis . ^{[ 1 ]}

Los polipéptidos LexA contienen dos dominios: un dominio de unión al ADN y un dominio de dimerización . ^{[ 3 ]} El dominio de dimerización se une a otros polipéptidos LexA para formar dímeros con forma de mancuerna. El dominio de unión al ADN es una variante del motivo de unión al ADN hélice-giro-hélice , ^{[ 4 ]} y generalmente se encuentra en el extremo N-terminal de la proteína. ^{[ 1 ]} Este dominio se une a una caja SOS corriente arriba de los genes de respuesta SOS hasta que el daño al ADN estimula la autoproteólisis. ^{[ 3 ]}

El daño al ADN puede ser infligido por la acción de antibióticos , bacteriófagos y luz UV . ^{[ 2 ]} De potencial interés clínico es la inducción de la respuesta SOS por antibióticos, como la ciprofloxacina . Las bacterias requieren topoisomerasas como la ADN girasa o la topoisomerasa IV para la replicación del ADN . Los antibióticos como la ciprofloxacina pueden prevenir la acción de estas moléculas al unirse al complejo girasa-ADN, lo que lleva a la detención de la horquilla de replicación y a la inducción de la respuesta SOS. La expresión de polimerasas propensas a errores bajo la respuesta SOS aumenta la tasa de mutación basal de las bacterias. Si bien las mutaciones suelen ser letales para la célula, también pueden mejorar la supervivencia. En el caso específico de las topoisomerasas, algunas bacterias han mutado uno de sus aminoácidos de modo que la ciprofloxacina solo puede crear un enlace débil con la topoisomerasa. Este es uno de los métodos que utilizan las bacterias para volverse resistentes a los antibióticos. Por lo tanto, el tratamiento con ciprofloxacino puede potencialmente generar mutaciones que hagan que las bacterias sean resistentes a este antibiótico. Además, se ha demostrado que el ciprofloxacino induce, a través de la respuesta SOS, la diseminación de factores de virulencia ^{[ 5 ]} y determinantes de resistencia a los antibióticos ^{[ 6 ]} , así como la activación de integrasas de integrones ^{[ 7 ]} , lo que potencialmente aumenta la probabilidad de adquisición y diseminación de resistencia a los antibióticos por parte de las bacterias ^{[ 2 ] .}

Se ha demostrado que la alteración de la proteólisis de LexA interfiere con la resistencia a la ciprofloxacina. ^{[ 8 ]} Esto ofrece la posibilidad de una terapia combinada que combine quinolonas con estrategias dirigidas a interferir con la acción de LexA, ya sea directamente o a través de RecA.