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Articulo de referencia

LIN28

El homólogo A de Lin-28 es una proteína que en humanos está codificada por el gen LIN28 . [ 5 ] [ 6 ] LIN28 codifica una proteína de unión a ARN [ 7 ] que se une al ARNm del IGF...

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El homólogo A de Lin-28 es una proteína que en humanos está codificada por el gen LIN28 . [ 5 ] [ 6 ]

LIN28 codifica una proteína de unión a ARN [ 7 ] que se une al ARNm del IGF-2 (factor de crecimiento similar a la insulina 2) y mejora su traducción . [ 8 ] Lin28 se une al pre- microARN let-7 y bloquea la producción del microARN let-7 maduro en células madre embrionarias de ratón . [ 9 ] [ 10 ] En células de carcinoma embrionario pluripotente , LIN28 se localiza en los ribosomas , los cuerpos P y los gránulos de estrés . [ 11 ]

Estructura

Los modelos de complejos Lin28/let-7 obtenidos mediante cristalografía de rayos X y RMN revelan que dos dominios plegados de Lin28 reconocen dos regiones de ARN distintas . [ 12 ] [ 13 ] Los dominios son suficientes para la inhibición de let-7 in vivo . [ 10 ] [ 12 ]

Función

Expresión de células madre

Se cree que LIN28 regula la autorrenovación de las células madre . En Caenorhabditis elegans , solo se expresa un gen Lin28, mientras que en vertebrados existen dos parálogos: Lin28a y Lin28b . En nematodos , el homólogo de LIN28 , lin-28, es un gen heterocrónico que determina el inicio de las primeras etapas larvarias del desarrollo en C. elegans , regulando la autorrenovación de las células madre de nematodos en la piel (denominadas células de la sutura) y la vulva (denominadas VPC) durante el desarrollo. [ 14 ] En ratones, LIN28 se expresa en gran medida en las células madre embrionarias y durante la embriogénesis temprana . [ 15 ]

LIN28 se expresa en gran medida en células madre embrionarias humanas [ 16 ] y puede mejorar la eficiencia de la formación de células madre pluripotentes inducidas ( iPS ) a partir de fibroblastos humanos . [ 17 ]

Pubertad

La sobreexpresión de LIN28 en ratones puede causar gigantismo y un retraso en el inicio de la pubertad , lo que concuerda con estudios de asociación de todo el genoma humano que sugieren que los polimorfismos en el gen LIN28B humano están asociados con la estatura y el momento de la pubertad en humanos . [ 18 ] Las mutaciones en LIN28B están asociadas con la pubertad precoz . [ 19 ]

LIN28 puede regular la homeostasis de la glucosa en mamíferos al aumentar la señalización insulina - PI3K - mTOR y la sensibilidad a la insulina, promoviendo así la resistencia a la obesidad inducida por dietas ricas en grasas y la diabetes tipo 2. [ 20 ] Se ha observado que la expresión aberrante de LIN28 regula la glucólisis aeróbica para facilitar la proliferación del cáncer .

Regeneración de tejidos

Ratones modificados genéticamente para producir LIN28 durante su vida mostraron un crecimiento mejorado del pelo [ 21 ] y una regeneración de tejido sano en heridas punzantes añadidas [ 21 ] en etapas posteriores de la vida. [ 21 ] Si bien los ratones podían regenerar extremidades, no podían reparar el tejido cardíaco dañado. Los fármacos adecuados replicaron la regeneración en ratones no modificados, utilizando las mismas vías metabólicas. Los fármacos aumentaron las tasas metabólicas de los sujetos, lo que evidentemente provocó que el cuerpo sanara a un ritmo mayor. Los efectos de la activación de Lin28a se desvanecieron con la edad. [ 21 ] [ 22 ]

Aplicaciones

LIN28 es un marcador de células madre embrionarias humanas indiferenciadas [ 16 ] y se ha utilizado para mejorar la eficiencia de la formación de células iPS a partir de fibroblastos humanos . [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000131914 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000050966 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Moss EG, Tang L (junio de 2003). "Conservación del regulador heterocrónico Lin-28, su expresión durante el desarrollo y sitios complementarios de microARN" . Developmental Biology . 258 (2): 432– 442. doi : 10.1016/S0012-1606(03)00126-X . PMID 12798299 . 
  6. ↑ "Entrez Gene: LIN28 homólogo de lin-28 (C. elegans)" .
  7. ↑ Tsialikas J, Romer-Seibert J (julio de 2015). "LIN28: funciones y regulación en el desarrollo y más allá" . Development . 142 (14). Cambridge, Inglaterra: 2397–2404 . doi : 10.1242/dev.117580 . PMID 26199409 . 
  8. ↑ Polesskaya A, Cuvellier S, Naguibneva I, Duquet A, Moss EG, Harel-Bellan A (mayo de 2007). "Lin-28 se une al ARNm de IGF-2 y participa en la miogénesis esquelética al aumentar la eficiencia de la traducción" . Genes & Development . 21 (9): 1125– 1138. doi : 10.1101/gad.415007 . PMC 1855237. PMID 17473174 .  
  9. ↑ Viswanathan SR, Daley GQ, Gregory RI (abril de 2008). "Bloqueo selectivo del procesamiento de microARN por Lin28" . Science . 320 (5872). Nueva York, NY: 97–100 . Bibcode : 2008Sci...320...97V . doi : 10.1126 /science.1154040 . PMC 3368499. PMID 18292307 .  
  10. 1 2 Ali PS, Ghoshdastider U, Hoffmann J, Brutschy B, Filipek S (noviembre de 2012). "Reconocimiento del precursor de miRNA let-7g por Lin28B humano" . FEBS Letters . 586 (22): 3986–3990 . doi : 10.1016/j.febslet.2012.09.034 . PMID 23063642. S2CID 28899778 .  
  11. ↑ Balzer E, Moss EG (2007). "Localización del regulador del tiempo del desarrollo Lin28 en complejos mRNP, cuerpos P y gránulos de estrés" . RNA Biology . 4 (1): 16– 25. doi : 10.4161/rna.4.1.4364 . PMID 17617744. S2CID 23979766 .  
  12. 1 2 PDB : 3TS2 ​;Nam Y, Chen C, Gregory RI, Chou JJ, Sliz P (noviembre de 2011). " Base molecular para la interacción de los microARN let-7 con Lin28" . Cell . 147 (5): 1080– 1091. doi : 10.1016/j.cell.2011.10.020 . PMC 3277843. PMID 22078496 .  
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  15. ↑ Yang DH, Moss EG (diciembre de 2003). "Expresión regulada temporalmente de Lin-28 en diversos tejidos del ratón en desarrollo". Gene Expression Patterns . 3 (6): 719– 726. doi : 10.1016/s1567-133x(03)00140-6 . PMID 14643679 . 
  16. 1 2 Richards M, Tan SP, Tan JH, Chan WK, Bongso A (2004). "El perfil transcriptómico de las células madre embrionarias humanas según lo define SAGE" . Stem Cells . 22 (1). Dayton, Ohio: 51– 64. doi : 10.1634/stemcells.22-1-51 . PMID 14688391 . 
  17. 1 2 Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, Antosiewicz-Bourget J, Frane JL, Tian S, et al. (diciembre de 2007). "Líneas de células madre pluripotentes inducidas derivadas de células somáticas humanas". Science . 318 (5858). Nueva York, NY: 1917– 1920. Bibcode : 2007Sci...318.1917Y . doi : 10.1126/science.1151526 . PMID 18029452 . S2CID 86129154 .   
  18. ↑ Zhu H, Shah S, Shyh-Chang N, Shinoda G, Einhorn WS, Viswanathan SR, et al. (julio de 2010). " Los ratones transgénicos Lin28a manifiestan fenotipos de tamaño y pubertad identificados en estudios de asociación genética humana" . Nature Genetics . 42 (7): 626– 630. doi : 10.1038/ng.593 . PMC 3069638. PMID 20512147 .   
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  20. ↑ Zhu H, Shyh-Chang N, Segrè AV, Shinoda G, Shah SP, Einhorn WS, et al. (septiembre de 2011). "El eje Lin28/let-7 regula el metabolismo de la glucosa" . Cell . 147 (1): 81–94 . doi : 10.1016/ j.cell.2011.08.033 . PMC 3353524. PMID 21962509 .   
  21. 1 2 3 4 Shyh-Chang N, Zhu H, Yvanka de Soysa T, Shinoda G, Seligson MT, Tsanov KM, et al. (noviembre de 2013). "Lin28 mejora la reparación tisular mediante la reprogramación del metabolismo celular" . Cell . 155 ( 4): 778–792 . doi : 10.1016/j.cell.2013.09.059 . PMC 3917449. PMID 24209617 .   
    • Fine D (7 de noviembre de 2013). "Nuevo descubrimiento sobre la regeneración de extremidades sorprende a los científicos" . Scientific American .
  22. ↑ Shyh-Chang N, Daley GQ (abril de 2013). "Lin28: regulador primario del crecimiento y el metabolismo en células madre" . Cell Stem Cell . 12 (4): 395– 406. doi : 10.1016/j.stem.2013.03.005 . PMC 3652335. PMID 23561442 .  

Lecturas adicionales

  • Sempere LF, Freemantle S, Pitha-Rowe I, Moss E, Dmitrovsky E, Ambros V (2004). "El perfil de expresión de microARN de mamíferos revela un subconjunto de microARN expresados ​​en el cerebro con posibles funciones en la diferenciación neuronal murina y humana" . Genome Biology . 5 (3) R13. doi : 10.1186/gb-2004-5-3-r13 . PMC 395763. PMID 15003116 .  
  • Gerecht-Nir S, Dazard JE, Golan-Mashiach M, Osenberg S, Botvinnik A, Amariglio N, et  al. (febrero de 2005). "Expresión génica vascular y correlación fenotípica durante la diferenciación de células madre embrionarias humanas" . Developmental Dynamics . 232 (2): 487– 497. doi : 10.1002 / dvdy.20247 . PMID 15614775. S2CID 3006762 .  
  • Lee YS, Kim HK, Chung S, Kim KS, Dutta A (abril de 2005). "El agotamiento del microARN humano miR-125b revela que es fundamental para la proliferación de células diferenciadas, pero no para la regulación negativa de posibles dianas durante la diferenciación" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (17): 16635– 16641. doi : 10.1074/jbc.M412247200 . PMID 15722555 . 
  • Wu L, Belasco JG (noviembre de 2005). "Regulación del gen lin-28 de mamíferos por microARN durante la diferenciación neuronal de células de carcinoma embrionario" . Biología Molecular y Celular . 25 (21): 9198– 9208. doi : 10.1128/MCB.25.21.9198-9208.2005 . PMC 1265813. PMID 16227573 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9H9Z2 (homólogo A de la proteína lin-28) en el PDBe-KB .