LFNG

La beta-1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa lunatic fringe , también conocida como Lunatic Fringe , es una proteína codificada en humanos por el gen LFNG . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de las glicosiltransferasas . La proteína codificada es una proteína de membrana del aparato de Golgi de tipo II de paso único que funciona como una glicosiltransferasa específica de fucosa , añadiendo una N-acetilglucosamina al residuo de fucosa de un grupo de receptores de señalización implicados en la regulación de las decisiones sobre el destino celular durante el desarrollo. Las mutaciones en este gen se han asociado con la disostosis espondilocostal autosómica recesiva³ . Se han descrito variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas; sin embargo, no todas las variantes se han caracterizado completamente. ^{[ 7 ]}

LFNG es un gen cuya función en el desarrollo embrionario es establecer el límite anterior de los somitas , que eventualmente se desarrollarán en vértebras, costillas y dermis. ^{[ 8 ]} Lunatic Fringe responde a ciertas proporciones umbral de ácido retinoico y FGF-8 para marcar el límite anterior de los somitas, mientras que otro factor de transcripción, Hairy, responde a diferentes proporciones umbral de ácido retinoico y FGF-8 para formar los límites posteriores de los somitas. ^{[ 9 ]}

Un defecto asociado a las mutaciones de Lfng es la disostosis espondilocostal . La disostosis espondilocostal se caracteriza por problemas de segmentación en las vértebras en desarrollo, lo que resulta en fusión o ausencia de vértebras, junto con anomalías en las costillas. ^{[ 10 ]} Clínicamente, la disostosis espondilocostal se manifiesta como un acortamiento de la altura total del cuello y el tronco, y una forma leve de escoliosis. Los problemas respiratorios también son frecuentes en la disostosis espondilocostal debido al acortamiento del tronco.

Se ha creado un modelo knockout para Lfng en ratones, y sin Lfng, los ratones tienen colas más cortas y un desarrollo deficiente de costillas, pulmones y somitas. Una deficiencia de Lfng en ratones macho también se ha asociado con la falta de espermatozoides en el epidídimo de muchos ratones; sin embargo, la espermatogénesis no se vio afectada. Más bien, los ratones macho eran subfértiles. ^{[ 11 ]} En ratones hembra, la deficiencia de Lfng provocó infertilidad debido a una foliculogénesis anormal. Un examen posterior mostró que los ovocitos de estas ratonas no completaron la maduración meiótica. ^{[ 12 ]} Sin embargo, existen otros estudios que contradicen esto, afirmando que no todas las ratonas con deficiencia de Lfng son infértiles. Una posible explicación para esta diferencia entre estos estudios es que los alelos de Lfng eran funcionalmente diferentes; sin embargo, esto es improbable. Es más probable que esta discrepancia se deba a diferencias en el trasfondo genético de los ratones o en las condiciones de cría y de la colonia. ^{[ 13 ]}

Lunatic Fringe es un factor de transcripción que desempeña un papel crucial en el desarrollo de los somitas. Los somitas dan origen al músculo esquelético, el esqueleto axial, los tendones y la dermis dorsal. Los somitas se forman mediante el modelo de frente de onda de reloj, y a medida que se forma cada somita, cada célula recibe una ráfaga de FGF8 (una molécula de señalización). Los somitas se forman de anterior a posterior, y dado que el FGF8 tiene una vida media corta, esto conlleva una mayor concentración de FGF8 en la parte posterior y una menor concentración en la anterior. Lunatic Fringe responde a la menor concentración de FGF8 en la parte anterior y dirige a estas células hacia su destino de desarrollo. La mutación del gen Lunatic Fringe puede causar disostosis espondilocostal grave , que implica defectos de segmentación vertebral y anomalías costales. Se descubrió una mutación en la que una fenilalanina conservada cerca del sitio activo de la enzima muta, lo que lleva a la inactivación enzimática de Lunatic Fringe. Se ha creado un modelo de “eliminación génica” utilizando ratones. En ratones, Lunatic Fringe desempeña un papel crucial en la vía de señalización Notch durante la formación de los somitas, y una mutación en este gen produce somitas con formas irregulares y un defecto en la formación anteroposterior. ^{[ 10 ] [ 14 ]}

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre disostosis espondilocostal autosómica recesiva