Proteasa intramembrana

Las proteasas intramembrana ( IMP ), también conocidas como proteasas de escisión intramembrana ( I-CLiP ), son enzimas que tienen la propiedad de escindir dominios transmembrana de proteínas de membrana integrales . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Todas las proteasas intramembrana conocidas son, a su vez, proteínas de membrana integrales con múltiples dominios transmembrana, y tienen sus sitios activos enterrados dentro de la bicapa lipídica de las membranas celulares . ^{[ 4 ]} Las proteasas intramembrana son responsables de la escisión proteolítica en el proceso de señalización celular conocido como proteólisis intramembrana regulada (RIP). ^{[ 1 ] [ 5 ]}

Las proteasas intramembrana no están relacionadas evolutivamente con las proteasas solubles clásicas, ya que sus sitios catalíticos evolucionaron por evolución convergente . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

Aunque fueron descubiertas recientemente, las proteasas intramembrana son de gran interés para la investigación debido a sus importantes funciones biológicas y su relevancia para las enfermedades humanas. ^{[ 5 ]}

Existen cuatro grupos de proteasas intramembrana, que se distinguen por su mecanismo catalítico : ^{[ 5 ]}

• Metaloproteasas : proteasa del sitio 2 (S2P) y proteasas similares a S2P ^{[ 9 ]}
• Proteasas de aspartilo : este grupo incluye la presenilina , la subunidad activa de la gamma secretasa ^{[ 10 ] [ 11 ]} y las peptidasas de péptido señal (SPP) y proteasas similares a SPP, que están distantemente relacionadas con la presenilina pero tienen una orientación de membrana opuesta ^{[ 12 ] [ 13 ].}
• Proteasas de serina : proteasas romboides ^{[ 14 ]}
• Proteasas de glutamil : solo se conoce un ejemplo, Rce1 . ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Las proteasas intramembrana son proteínas de membrana integrales que son proteínas transmembrana politópicas con múltiples hélices transmembrana . ^{[ 5 ] [ 17 ]} Sus sitios activos se localizan dentro de las hélices transmembrana y forman un entorno acuoso dentro de la bicapa lipídica hidrofóbica . Se cree que la mayoría de las proteasas intramembrana funcionan como monómeros, con la notable excepción de la presenilina , que es activa solo en el complejo proteico gamma-secretasa . ^{[ 17 ]}

Ejemplos de los cuatro grupos de proteasas intramembrana han sido caracterizados estructuralmente mediante cristalografía de rayos X o microscopía crioelectrónica . ^{[ 17 ]}

Tres de los cuatro grupos de proteasas intramembrana escinden sus sustratos dentro de dominios transmembrana y el enlace escindible se encuentra dentro de la membrana. El grupo restante, las proteasas de glutamato Rce1 , escinde el extremo C-terminal de las proteínas CAAX . ^{[ 17 ]} La cinética de las proteasas intramembrana es generalmente más lenta que la de las proteasas solubles. ^{[ 18 ] [ 19 ]} La especificidad del sustrato no se comprende bien y varía significativamente entre las enzimas, siendo el complejo gamma-secretasa particularmente conocido por su promiscuidad de sustrato. ^{[ 18 ] [ 20 ]} Se ha informado que tanto la proteasa romboide como la gamma-secretasa tienen un mecanismo de reconocimiento de sustrato inusual al distinguir los sustratos de los no sustratos solo después de formar un complejo proteico , lo que da lugar a su lenta cinética enzimática. ^{[ 19 ]}

Las proteasas intramembrana se encuentran en todos los dominios de la vida , y los cuatro grupos están ampliamente distribuidos. ^{[ 5 ]} En los eucariotas , todos los orgánulos unidos a la membrana, excepto los peroxisomas, tienen al menos una proteasa intramembrana. ^{[ 5 ]}

Aunque las proteasas solubles se encuentran entre las enzimas más antiguas y mejor caracterizadas, las proteasas intramembrana se descubrieron relativamente hace poco. ^{[ 21 ] [ 18 ]} La proteólisis intramembrana fue propuesta en la década de 1990 por investigadores que estudiaban la enfermedad de Alzheimer , como Dennis Selkoe , como un posible mecanismo para el procesamiento de la proteína precursora amiloide . ^{[ 22 ]} La posibilidad de que la hidrólisis ocurriera dentro de la membrana hidrofóbica fue inicialmente controvertida. ^{[ 21 ] [ 18 ]} La primera proteasa intramembrana que se identificó experimentalmente fue la proteasa del sitio 2 en 1997. ^{[ 9 ]}