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Intelectina

Las intelectinas son lectinas (proteínas que se unen a carbohidratos) expresadas en humanos y otros cordados . Los humanos expresan dos tipos de intelectinas codificadas por los...

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Las intelectinas son lectinas (proteínas que se unen a carbohidratos) expresadas en humanos y otros cordados . Los humanos expresan dos tipos de intelectinas codificadas por los genes ITLN1 e ITLN2 respectivamente. [ 1 ] [ 2 ] Varias intelectinas se unen a residuos de carbohidratos específicos de microbios. Por lo tanto, se ha propuesto que las intelectinas funcionan como lectinas inmunitarias. [ 3 ] [ 4 ] Aunque las intelectinas contienen un dominio similar al fibrinógeno que se encuentra en la familia de ficolinas de lectinas inmunitarias, existe una divergencia estructural significativa. [ 5 ] Por lo tanto, las intelectinas pueden no funcionar a través de la misma vía lectina-complemento. La mayoría de las intelectinas aún están poco caracterizadas y pueden tener diversas funciones biológicas. También se ha demostrado que la intelectina-1 humana (hIntL-1) se une a la lactoferrina , [ 6 ] pero la consecuencia funcional aún no se ha dilucidado. Además, hIntL-1 es un componente principal del moco asmático [ 7 ] y también puede estar involucrado en la fisiología de la insulina. [ 8 ]

Diversidad

La primera intelectina se descubrió en el ovocito de Xenopus laevis y se denomina XL35 o XCGL-1. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] El ovocito de X. laevis también contiene una XCGL-2 estrechamente relacionada. [ 12 ] Además, los embriones de X. laevis secretan lectina epidérmica embrionaria de Xenopus en el agua ambiental, presumiblemente para unirse a los microbios. [ 13 ] [ 14 ] XSL-1 y XSL-2 también se expresan en el suero de X. laevis cuando se estimula con lipopolisacárido . [ 15 ] Se descubren dos intelectinas intestinales adicionales en X. laevis [ 16 ]

El ser humano tiene dos intelectinas: hIntL-1 (omentina) y hIntL-2. [ 17 ] El ratón también tiene dos intelectinas: mIntL-1 y mIntL-2. [ 18 ]

Sistema inmunitario

Varias líneas de evidencia sugieren que las intelectinas reconocen microbios y pueden funcionar como una proteína de defensa inmune innata. La intelectina de tunicados es una opsonina para la fagocitosis por hemocitos. [ 19 ] Se ha demostrado que la intelectina de anfioxo aglutina bacterias. [ 20 ] [ 21 ] En el pez cebra y la trucha arcoíris , la expresión de intelectina se estimula tras la exposición microbiana. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Mamíferos como ovejas y ratones también regulan positivamente la expresión de intelectina tras una infección parasitaria. [ 25 ] [ 26 ] El aumento en la expresión de intelectina tras la exposición microbiana apoya la hipótesis de que las intelectinas juegan un papel en el sistema inmunitario.

Estructura

Aunque las intelectinas requieren iones de calcio para su función , las secuencias no guardan semejanza con las lectinas de tipo C. [ 3 ] Además, apenas unos 50 aminoácidos (el dominio similar al fibronógeno) se alinean con alguna proteína conocida, específicamente la familia de la ficolina . [ 2 ] Los primeros detalles estructurales de una intelectina provienen de la estructura cristalina del dominio de reconocimiento de carbohidratos XEEL marcado con selenometionina (Se-Met XEEL-CRD) resuelto por Se- SAD . [ 5 ] XEEL-CRD se expresó y se marcó con Se-Met en células de insecto High Five utilizando un baculovirus recombinante . El plegamiento similar al fibrinógeno se conserva a pesar de la divergencia de la secuencia de aminoácidos. Sin embargo, hay inserciones extensas presentes en la intelectina en comparación con las ficolinas, lo que hace que la intelectina sea una clase estructural de lectina distinta. [ 5 ] La estructura Se-Met XEEL-CRD permite entonces la solución de la estructura mediante el reemplazo molecular de XEEL-CRD unido a D-glicerol 1-fosfato (GroP), [ 5 ] apo-intelectina-1 humana (hIntL-1), [ 4 ] y hIntL-1 unido a galactofuranosa. [ 4 ]

Cada cadena polipeptídica de XEEL y hIntL-1 contiene tres iones de calcio unidos: dos en el sitio estructural de calcio y uno en el sitio de unión del ligando. [ 4 ] [ 5 ] Los residuos de aminoácidos en el sitio estructural de calcio se conservan entre las intelectinas, por lo que es probable que la mayoría, si no todas, las intelectinas tengan dos iones de calcio estructurales. [ 5 ]

En el sitio de unión del ligando de XEEL y hIntL-1, el diol vecinal exocíclico del ligando de carbohidrato se coordina directamente con el ion calcio. [ 4 ] [ 5 ] Hay grandes variaciones en los residuos del sitio de unión del ligando entre los homólogos de intelectina, lo que sugiere que la familia de intelectina puede tener amplias especificidades de ligando y funciones biológicas. [ 5 ] Como no hay convenciones de numeración de intelectina en diferentes organismos, no se debe asumir homología funcional basándose en el número de intelectina. Por ejemplo, hIntL-1 tiene residuos de ácido glutámico en el sitio de unión del ligando para coordinar un ion calcio, mientras que la intelectina-1 del pez cebra carece de estos residuos ácidos. [ 5 ] Los residuos del sitio de unión del ligando de la intelectina-2 del pez cebra son similares a los presentes en hIntL-1.

estado oligomérico

hIntL-1 es un trímero unido por enlaces disulfuro, como se muestra mediante SDS-PAGE no reductora [ 3 ] y cristalografía de rayos X [ 4 ] . A pesar de carecer de enlaces disulfuro intermoleculares, XEEL-CRD es trimérico en solución [ 5 ] . El péptido N-terminal de la XEEL completa es responsable de la dimerización del trímero XEEL-CRD en un hexámero de XEEL completa unido por enlaces disulfuro [ 5 ] . Por lo tanto, los N-terminales de las intelectinas suelen ser responsables de la formación de oligómeros unidos por enlaces disulfuro. En los homólogos de intelectina donde las cisteínas N-terminales están ausentes, el propio CRD puede ser capaz de formar oligómeros no covalentes en solución.

Referencias

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  2. 1 2 Yan J, Xu L, Zhang Y, Zhang C, Zhang C, Zhao F, Feng L (octubre de 2013). "Análisis genómicos y filogenéticos comparativos de la familia de genes de la intelectina: implicaciones para su origen y evolución". Inmunología del desarrollo y comparada . 41 (2): 189– 99. doi : 10.1016/j.dci.2013.04.016 . PMID 23643964 . 
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Lecturas adicionales

  • Wesener DA, Wangkanont K, McBride R, Song X, Kraft MB, Hodges HL, Zarling LC, Splain RA, Smith DF, Cummings RD, Paulson JC, Forest KT, Kiessling LL (agosto de 2015). "Reconocimiento de glicanos microbianos por la intelectina-1 humana" . Nature Structural & Molecular Biology . 22 (8): 603–10 . doi : 10.1038/nsmb.3053 . PMC 4526365. PMID 26148048 .  para un análisis exhaustivo de la unión de ligandos de la intelectina-1 humana (hIntL-1). El artículo también revela cómo la hIntL-1 podría discriminar entre células microbianas y de mamíferos.
  • Wangkanont K, Wesener DA, Vidani JA, Kiessling LL, Forest KT (enero de 2016). "Las estructuras de la lectina epidérmica embrionaria de Xenopus revelan un mecanismo conservado de reconocimiento de glicanos microbianos" . The Journal of Biological Chemistry . 291 (11): 5596– 610. doi : 10.1074/jbc.M115.709212 . PMC 4786701. PMID 26755729 .  Se analiza cómo se determinó la primera estructura de la intelectina (XEEL-CRD). Los análisis biofísicos y evolutivos exhaustivos de la familia de las intelectinas, a la luz de las estructuras 3D disponibles, también aportan información valiosa sobre esta familia de proteínas, hasta ahora desconocida. Este artículo constituye la revisión más actualizada sobre la bioquímica de la familia de las intelectinas.
  • Yan J, Xu L, Zhang Y, Zhang C, Zhang C, Zhao F, Feng L (octubre de 2013). "Análisis genómicos y filogenéticos comparativos de la familia de genes de la intelectina: implicaciones para su origen y evolución". Developmental and Comparative Immunology . 41 (2): 189– 99. doi : 10.1016/j.dci.2013.04.016 . PMID 23643964 . para el análisis genómico exhaustivo de las intelectinas de diversos organismos.