Halicondrina B

Halichondrin B es un macrólido poliéter aislado originalmente de la esponja marina Halichondria okadai por Hirata y Uemura en 1986. ^{[ 1 ]} En ese informe, los autores describieron la purificación, la estructura química y la exquisita actividad anticancerígena de halichondrin B contra células cancerosas murinas in vitro y modelos de tumores murinos in vivo . ^{[ 1 ]} Poco después, el Programa de Terapéutica del Desarrollo (DTP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. designó a halichondrin B como una alta prioridad para el desarrollo como un nuevo fármaco anticancerígeno . ^{[ 2 ]} En 1991, halichondrin B fue el caso de prueba original para la identificación del mecanismo de acción (en este caso, inhibidor mitótico dirigido a la tubulina ) por el entonces nuevo cribado de 60 líneas celulares del NCI . ^{[ 3 ] [ 4 ]} En 1992, se descubrió que la actividad anticancerígena de la halicondrina B residía en su denominada porción de lactona macrocíclica "mitad derecha" (C1-C38), que representa aproximadamente 2/3 del tamaño de la molécula completa de halicondrina B. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La síntesis química completa de la halicondrina B fue lograda por Yoshito Kishi y sus colegas en la Universidad de Harvard en 1992, ^{[ 7 ]} un logro que permitió el descubrimiento y desarrollo del análogo eribulina , estructuralmente simplificado y farmacéuticamente optimizado (anteriormente, B1939, ER-086526, E7389, NSC-707389). ^{[ 5 ] [ 6 ]} La eribulina está aprobada en los EE. UU., la UE, Japón, Canadá y otras jurisdicciones para el tratamiento de ciertos pacientes con cáncer de mama o liposarcoma, ^{[ 8 ] [ 9 ]} y es comercializada por Eisai bajo el nombre comercial Halaven.

Más recientemente, se sintetizó un análogo de halicondrina de "tamaño completo", E7130, gracias a la colaboración entre el grupo de Kishi en Harvard y químicos de los Laboratorios de Investigación de Eisai en Tsukuba (Tsukuba, Japón). ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} E7130 entró en ensayos clínicos para el cáncer en Japón (NCT03444701). ^{[ 13 ]} Antes de su muerte en 2023, Kishi había desarrollado un profundo interés en la naturaleza química y las actividades biológicas de la llamada "mitad izquierda" de las halicondrinas. Lamentablemente, ninguno de sus extensos trabajos en esta área se había publicado al momento de su muerte.

Aunque nunca se ha aislado en cultivo puro un organismo productor de halicondrina B, las características estructurales de la halicondrina B, como la regla de metilación "par-impar" y la abundancia de heterociclos de oxígeno, sugieren que es un producto del metabolismo de poliéteres de dinoflagelados ^{[ 14 ].} En apoyo de esta conjetura, la toxina de dinoflagelados conocida, el ácido okadaico, se aisló de la misma especie de esponja. ^{[ 15 ].} Sin embargo, la halicondrina B no se encuentra en las esponjas geográficamente y relativamente filogenéticamente cercanas H. panicea o H. japonica , que se encuentran en pozas de marea similares en Japón que Halichondria okadai . ^{[ 16 ]} Por el contrario, se han reportado halicondrinas en esponjas geográficamente y filogenéticamente distantes de Halichondria okadai , incluyendo Axinella sp., ^{[ 17 ]} Phakellia carteri , ^{[ 18 ]} y Lissodendoryx . El cultivo en acuicultura de la esponja neozelandesa Lissodendoryx n. sp. 1 durante al menos 7 años, lejos de su rango original (a ~10 m de profundidad cerca de Wellington en comparación con su rango nativo a ~90 m de profundidad frente a la península de Kaikōura ), estableció que podía producir halicondrina B con un rendimiento relativamente alto a lo largo de los años, lo que sugiere que las halicondrinas estaban siendo producidas por simbiontes heredados verticalmente, en lugar de estar concentradas a partir de una fuente dietética presente en el medio ambiente. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} De hecho, la mayor parte de la halicondrina B utilizada por el NCI de EE. UU. para su evaluación terapéutica se aisló de Lissodendoryx de Nueva Zelanda en lugar de Halichondria okadai . ^{[ 21 ]}

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