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Articulo de referencia

Grupo 41

La glicoproteína 41 ( Gp41 ) es una subunidad del complejo proteico de la envoltura de los retrovirus , incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La Gp41 es una pr...

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La glicoproteína 41 ( Gp41 ) es una subunidad del complejo proteico de la envoltura de los retrovirus , incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La Gp41 es una proteína transmembrana que contiene varios sitios en su ectodominio necesarios para la infección de las células huésped. Debido a su importancia en la infección celular, también ha recibido mucha atención como posible objetivo para las vacunas contra el VIH .

Modificaciones genéticas y postraduccionales

Gp41 está codificada con gp120 como una gp160 por el gen env del VIH. Gp160 es luego extensamente glicosilada y escindida proteolíticamente por furina , una proteasa celular del huésped . La alta glicosilación de las glicoproteínas codificadas por env les permite escapar del sistema inmunitario del cuerpo humano . Sin embargo, a diferencia de gp120, gp41 está menos glicosilada y más conservada (menos propensa a variaciones genéticas ). [ 1 ] Una vez que gp160 ha sido escindida en sus subunidades individuales, las subunidades luego se asocian no covalentemente en la superficie de la envoltura viral .

Estructura

Cuando Gp41 y gp120 se unen de forma no covalente, forman el complejo de la espícula de la envoltura y constituyen un heterotrímero de tres moléculas de gp41 y tres de gp120. [ 2 ] Estos complejos, presentes en la superficie del VIH, son responsables de la unión, la fusión y, en última instancia, la infección de las células huésped. Su estructura es similar a una jaula, con un centro hueco que impide el acceso de los anticuerpos . Mientras que gp120 se sitúa en la superficie de la envoltura viral, gp41 es la porción transmembrana del complejo de la proteína de la espícula, con una parte de la glicoproteína siempre enterrada dentro de la envoltura viral. [ 3 ]

Gp41 tiene tres regiones prominentes dentro de la secuencia: el ectodominio, el dominio transmembrana y el dominio citoplasmático. El ectodominio, que comprende los residuos 511-684, puede dividirse a su vez en la región del péptido de fusión (residuos 512-527), la repetición heptad N-terminal helicoidal (NHR) y la repetición heptad C-terminal (CHR). [ 3 ] [ 4 ] Además de estas regiones, también hay una región de bucle que contiene enlaces disulfuro que estabilizan la estructura de horquilla (la conformación plegada de gp41) y una región llamada región externa proximal a la membrana (MPER) que contiene curvaturas que son regiones diana del antígeno . [ 3 ] [ 1 ] La región del péptido de fusión normalmente está enterrada u oculta por las interacciones no covalentes entre gp120 y gp41, en un punto que parece un toroide . Esto evita que el péptido de fusión interactúe con otras regiones que no son su región diana prevista. [ 2 ]

Función

En un virión libre , los péptidos de fusión en los extremos amino de gp41 están enterrados dentro del complejo de envoltura en un estado inactivo no fusogénico que se estabiliza mediante un enlace no covalente con gp120 . Gp120 se une a un CD4 y a un correceptor ( CCR5 o CXCR4 ), que se encuentran en células susceptibles como las células T auxiliares y los macrófagos . [ 5 ] Como resultado, ocurre una cascada de cambios conformacionales en las proteínas gp120 y gp41. Estos cambios conformacionales comienzan con gp120 que se reorganiza para exponer los sitios de unión para los correceptores mencionados anteriormente. El núcleo de gp41 luego se pliega en una estructura de seis hélices (una hélice enrollada) que expone los péptidos de fusión hidrofóbicos de gp41 previamente ocultos que se insertan en la membrana de la célula huésped permitiendo que tenga lugar la fusión. [ 2 ] Este proceso de fusión es facilitado por la estructura conformacional en horquilla. [ 6 ] [ 7 ] El núcleo interno de esta conformación son 3 NHR que tienen bolsillos hidrofóbicos que le permiten unirse antiparalelamente a residuos específicos en el CHR. [ 4 ] [ 2 ] El proceso de activación ocurre fácilmente, lo que sugiere que el estado inactivo de gp41 es metaestable y los cambios conformacionales permiten que gp41 alcance su estado activo más estable. Además, estos cambios conformacionales son procesos irreversibles. [ 8 ]

Proceso de fusión del VIH-1. Este proceso involucra ambas subunidades del complejo de la espícula de la envoltura. Cabe destacar que la gp41 se muestra en verde con su región transmembrana enterrada en la membrana del virión, ambos segmentos de repeticiones de heptapéptidos (CHR más cercano al virus y NHR más cercano a la célula huésped) antes y después de los cambios conformacionales, y el extremo N-terminal del ectodominio en gris. En los dos últimos paneles señalados por las flechas rojas, se observa la gp41 tras la penetración en la célula huésped y después de un cambio conformacional que da lugar al haz de seis hélices que acerca las membranas viral y celular.

Como objetivo farmacológico

La interacción de los péptidos de fusión gp41 con la célula diana provoca la formación de una estructura intermedia en horquilla que une y fusiona las membranas viral y del huésped. Esta estructura tiene una vida media relativamente larga, lo que la convierte en una diana potencial para la intervención terapéutica y el desarrollo de péptidos inhibidores. [ 9 ]

Enfuviritide (también conocido como T-20) es un fármaco inhibidor de la fusión de alfa-péptidos de 36 residuos que se une a la estructura pre-horquilla e impide la fusión de la membrana y la entrada del VIH-1 en la célula. La vulnerabilidad de esta estructura ha impulsado el desarrollo de un amplio espectro de fármacos que previenen la fusión. [ 10 ] [ 11 ] En el desarrollo de estos fármacos, los investigadores se enfrentan a desafíos porque la conformación que permite la inhibición se produce muy rápidamente y luego se reorganiza. [ 12 ] En particular, Enfuviritide tiene una baja biodisponibilidad oral y es rápidamente procesado y expulsado por el cuerpo. Ciertas cepas del VIH también han desarrollado resistencia a T-20. Para sortear las dificultades que conlleva el uso de T-20, los investigadores han buscado inhibidores basados ​​en péptidos. [ 3 ] También se ha demostrado que una variedad de moléculas naturales se unen a gp41 e impiden la entrada del VIH-1. [ 13 ]

La región MPER es una región que se ha estudiado como un objetivo potencial debido a su capacidad de ser reconocida por anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bNAbs) , pero no ha sido un objetivo muy bueno porque la respuesta inmune que provoca no es muy fuerte y porque es la porción de gp41 que entra en la membrana celular (y no puede ser alcanzada por los anticuerpos en ese momento). [ 14 ] Además de las regiones de unión de antígeno en las curvaturas de MPER, hay otros objetivos que podrían resultar regiones de unión de antígeno efectivas, incluyendo los bolsillos hidrofóbicos del núcleo NHR que se forma después del cambio conformacional en gp41 que crea el haz de seis hélices. [ 1 ] Estos bolsillos podrían servir potencialmente como objetivos para inhibidores de moléculas pequeñas. [ 4 ] El péptido de fusión en el extremo N de gp41 también es un objetivo potencial porque contiene epítopos de anticuerpos neutralizantes. [ 15 ] N36 y C34, o péptidos basados ​​en NHR y CHR (o secuencias cortas de aminoácidos que imitan porciones de gp41) también pueden actuar como antígenos eficaces debido a su alta afinidad de unión. Además de tener una afinidad de unión mucho mayor en comparación con su monómero, C34 también inhibe muy bien el VIH resistente a T-20, lo que lo convierte en una alternativa potencialmente buena a los tratamientos que involucran enfuviritide. [ 12 ] También se ha demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas que pueden unirse a dos bolsillos hidrofóbicos a la vez son 40-60 veces más potentes y tienen potencial para desarrollos posteriores. [ 16 ] Más recientemente, la interfaz gp120-gp41 se está considerando como un objetivo para los bNAbs. [ 1 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 Wibmer, Constantinos Kurt; Moore, Penny L.; Morris, Lynn (2015). "Objetivos de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro del VIH" . Current Opinion in HIV and AIDS . 10 (3): 135– 143. doi : 10.1097/coh.0000000000000153 . PMC 4437463. PMID 25760932 .  
  2. 1 2 3 4 Mao, Youdong; Wang, Liping; Gu, Christopher; Herschhorn, Alon; Xiang, Shi-Hua; Haim, Hillel; Yang, Xinzhen; Sodroski, Joseph (2012). "Organización de subunidades del trímero de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 unido a la membrana" . Nature Structural & Molecular Biology . 19 (9): 893– 899. doi : 10.1038/nsmb.2351 . PMC 3443289. PMID 22864288 .  
  3. 1 2 3 4 Yi, Hyun A.; Fochtman, Brian C.; Rizzo, Robert C.; Jacobs, Amy (2016-01-01). "Inhibición de la entrada del VIH mediante la focalización de la subunidad transmembrana de la envoltura gp41" . Current HIV Research . 14 (3): 283– 294. doi : 10.2174/1570162x14999160224103908 . ISSN 1873-4251 . PMC 4909398. PMID 26957202 .   
  4. 1 2 3 Lu, Lu; Yu, Fei; Cai, Lifeng; Debnath, Asim; Jiang, Shibo (2015). "Desarrollo de inhibidores de entrada del VIH de molécula pequeña dirigidos específicamente a gp120 o gp41" . Temas actuales en química medicinal . 16 (10): 1074– 1090. doi : 10.2174/1568026615666150901114527 . PMC 4775441. PMID 26324044 .  
  5. ↑ Chan DC, Kim PS (mayo de 1998). "Entrada del VIH y su inhibición" . Cell . 93 ( 5): 681–4 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81430-0 . PMID 9630213. S2CID 10544941 .  
  6. ↑ Nomura, Wataru; Mizuguchi, Takaaki; Tamamura, Hirokazu (2016-07-01). "Péptidos derivados de HIV-gp41 multimerizados como inhibidores de fusión y vacunas". Peptide Science . 106 (4): 622– 628. doi : 10.1002/bip.22782 . ISSN 1097-0282 . PMID 26583370 . S2CID 33914448 .   
  7. ↑ Buzon V, Natrajan G, Schibli D, Campelo F, Kozlov MM, Weissenhorn W (mayo de 2010). "Estructura cristalina de la gp41 del VIH-1 que incluye tanto el péptido de fusión como las regiones externas proximales a la membrana" . PLOS Pathogens . 6 (5) e1000880. doi : 10.1371/journal.ppat.1000880 . PMC 2865522. PMID 20463810 .  
  8. ↑ Munro, James B.; Mothes, Walther (1 de junio de 2015). "Estructura y dinámica del trímero Env nativo del VIH-1" . Journal of Virology . 89 (11): 5752– 5755. doi : 10.1128/JVI.03187-14 . ISSN 0022-538X . PMC 4442439. PMID 25762739 .   
  9. ^ Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, Walmsley S, Cohen C, Kuritzkes DR , Eron JJ, Chung J, DeMasi R, Donatacci L, Drobnes C, Delehanty J, Salgo M (mayo de 2003). "Enfuvirtida, un inhibidor de la fusión del VIH-1, para la infección por VIH resistente a los medicamentos en América del Norte y del Sur" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 348 (22): 2175– 85. doi : 10.1056/NEJMoa035026 . PMID 12637625 . 
  10. ↑ Root MJ, Steger HK (2004). "La gp41 del VIH-1 como objetivo para la inhibición de la entrada viral". Current Pharmaceutical Design . 10 (15): 1805– 25. doi : 10.2174/1381612043384448 . PMID 15180542 . 
  11. ↑ Werner, Halina M; Horne, W Seth (1 de octubre de 2015). "Plegamiento y función en péptidos α/β: objetivos y aplicaciones terapéuticas" . Current Opinion in Chemical Biology . Biología sintética • Biomoléculas sintéticas. 28 : 75–82 . doi : 10.1016/j.cbpa.2015.06.013 . PMC 4624501. PMID 26136051 .  
  12. 1 2 Yi HA, Fochtman BC, Rizzo RC, Jacobs A (2016-01-01). "Inhibición de la entrada del VIH mediante la focalización de la subunidad transmembrana de la envoltura gp41" . Current HIV Research . 14 (3): 283– 94. doi : 10.2174/1570162x14999160224103908 . PMC 4909398. PMID 26957202 .  
  13. ↑ Eade CR, Wood MP, Cole AM ​​(enero de 2012). "Mecanismos y modificaciones de péptidos de defensa del huésped de origen natural para el desarrollo de microbicidas anti-VIH" . Current HIV Research . 10 (1): 61– 72. doi : 10.2174/157016212799304580 . PMC 4270272. PMID 22264047 .  
  14. ↑ Ghose, Chandrabali; Eugenis, Ioannis; Sun, Xingmin; Edwards, Adrianne N.; McBride, Shonna M.; Pride, David T.; Kelly, Ciarán P.; Ho, David D. (2016-02-03). "Inmunogenicidad y eficacia protectora de la proteína flagelar recombinante FliC de Clostridium difficile" . Emerging Microbes & Infections . 5 (2) e8. doi : 10.1038/emi.2016.8 . PMC 4777929. PMID 26839147 .  
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