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Articulo de referencia

Genotoxicidad

La genotoxicidad es la propiedad de los agentes químicos que dañan la información genética dentro de una célula causando mutaciones , que pueden conducir al cáncer . Si bien la ...

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La genotoxicidad es la propiedad de los agentes químicos que dañan la información genética dentro de una célula causando mutaciones , que pueden conducir al cáncer . Si bien la genotoxicidad a menudo se confunde con la mutagenicidad , todos los mutágenos son genotóxicos, pero algunas sustancias genotóxicas no son mutagénicas. La alteración puede tener efectos directos o indirectos sobre el ADN: la inducción de mutaciones, la activación de eventos fuera de tiempo y el daño directo al ADN que conduce a mutaciones. Los cambios permanentes y hereditarios pueden afectar tanto a las células somáticas del organismo como a las células germinales para ser transmitidos a las generaciones futuras. [ 1 ] Las células previenen la expresión de la mutación genotóxica ya sea mediante la reparación del ADN o la apoptosis ; sin embargo, el daño puede no ser siempre reparado, lo que conduce a la mutagénesis .

Para detectar moléculas genotóxicas, los investigadores analizan el daño en el ADN de las células expuestas a los sustratos tóxicos. Este daño puede manifestarse como roturas de cadena simple y doble, pérdida de la reparación por escisión, entrecruzamiento, sitios lábiles a los álcalis, mutaciones puntuales y aberraciones cromosómicas estructurales y numéricas. [ 2 ] Se sabe que la integridad comprometida del material genético puede causar cáncer. Por consiguiente, se han desarrollado numerosas técnicas sofisticadas, como el ensayo de Ames, las pruebas toxicológicas in vitro e in vivo y el ensayo del cometa, para evaluar el potencial de los compuestos químicos para causar daño en el ADN que pueda derivar en cáncer.

Mecanismo

Definición de transiciones y transversiones . Son mutaciones comunes causadas por compuestos genotóxicos.

Las sustancias genotóxicas inducen daño al material genético en las células a través de interacciones con la secuencia y estructura del ADN. Por ejemplo, el metal de transición cromo interactúa con el ADN en su estado de oxidación de alta valencia, causando lesiones en el ADN que conducen a la carcinogénesis . El estado de oxidación metaestable Cr(V) se alcanza mediante activación reductiva. Los investigadores realizaron un experimento para estudiar la interacción entre el ADN y el cromo carcinogénico utilizando un complejo Cr(V)-Salen en el estado de oxidación específico. [ 3 ] La interacción fue específica para el nucleótido de guanina en la secuencia genética. Para restringir la interacción entre el complejo Cr(V)-Salen y la base guanina, los investigadores modificaron las bases a 8-oxo-G para tener una oxidación específica del sitio. La reacción entre las dos moléculas causó lesiones en el ADN; las dos lesiones observadas en el sitio de la base modificada fueron guanidinohidantoína y espiroiminodihidantoína. Para analizar con mayor detalle el sitio de la lesión, se observó que la polimerasa se detenía en el sitio y la adenina se incorporaba inapropiadamente a la secuencia de ADN opuesta a la base 8-oxo-G. Por lo tanto, estas lesiones contienen predominantemente transversiones G→T . Se considera que el cromo de alta valencia actúa como carcinógeno, ya que los investigadores descubrieron que "el mecanismo de daño y los productos de oxidación de bases para la interacción entre el cromo de alta valencia y el ADN... son relevantes para la formación in vivo de daño en el ADN que conduce al cáncer en poblaciones humanas expuestas al cromato". [ 3 ] En consecuencia, esto muestra cómo el cromo de alta valencia puede actuar como carcinógeno con xenobióticos formadores de 8-oxo-G . [ 3 ]

Otro ejemplo de una sustancia genotóxica que causa daño al ADN son los alcaloides pirrolizidínicos (AP). Estas sustancias se encuentran principalmente en especies vegetales y son venenosas para los animales, incluidos los humanos; aproximadamente la mitad de ellas se han identificado como genotóxicas y muchas como tumorigénicas. Los investigadores concluyeron a partir de pruebas que cuando se activan metabólicamente, "los AP producen aductos de ADN, entrecruzamiento de ADN, roturas de ADN, intercambio de cromátidas hermanas, micronúcleos, aberraciones cromosómicas, mutaciones genéticas y mutaciones cromosómicas in vivo e in vitro ". [ 4 ] La mutación más común dentro de los genes son las transversiones G:C → T:A y la sustitución de bases en tándem. Los alcaloides pirrolizidínicos son mutagénicos in vivo e in vitro y, por lo tanto, responsables de la carcinogénesis, principalmente en el hígado. [ 4 ] La consuelda es un ejemplo de una especie vegetal que contiene catorce AP diferentes. Los metabolitos activos interactúan con el ADN para causar daño al ADN, inducción de mutaciones y desarrollo de cáncer en células endoteliales hepáticas y hepatocitos . Los investigadores descubrieron finalmente que "la consuelda es mutagénica en el hígado, y el PA que contiene parece ser responsable de la toxicidad y la inducción de tumores inducidas por la consuelda". [ 5 ]

Técnicas de prueba

El objetivo de las pruebas de genotoxicidad es determinar si un sustrato influirá en el material genético o puede causar cáncer. Se pueden realizar en células bacterianas, de levadura y de mamíferos. [ 2 ] Con el conocimiento obtenido de estas pruebas, se puede controlar el desarrollo temprano de organismos vulnerables a sustancias genotóxicas. [ 1 ]

Ensayo de mutación inversa bacteriana

El ensayo de mutación inversa bacteriana, también conocido como ensayo de Ames , se utiliza en laboratorios para detectar mutaciones genéticas. Esta técnica emplea diversas cepas bacterianas para comparar los diferentes cambios en el material genético. El resultado de la prueba detecta la mayoría de los carcinógenos genotóxicos y las alteraciones genéticas; los tipos de mutaciones detectadas son cambios de marco de lectura y sustituciones de bases. [ 6 ]

Procedimiento de la prueba de Ames para detectar mutaciones genéticas presentes en las diversas cepas bacterianas.

pruebas toxicológicas in vitro

El propósito de las pruebas in vitro es determinar si un sustrato, producto o factor ambiental induce daño genético. Una técnica implica ensayos citogenéticos utilizando diferentes células de mamíferos. [ 6 ] Los tipos de aberraciones detectadas en células afectadas por una sustancia genotóxica son huecos de cromátidas y cromosomas, roturas cromosómicas, deleciones de cromátidas, fragmentación, translocación, reordenamientos complejos y muchos más. Los efectos clastogénicos o aneugénicos del daño genotóxico causarán un aumento en la frecuencia de aberraciones estructurales o numéricas del material genético. [ 6 ] Esto es similar a la prueba de micronúcleos y al ensayo de aberraciones cromosómicas, que detectan aberraciones cromosómicas estructurales y numéricas en células de mamíferos. [ 1 ]

En un tejido de mamífero específico, se puede realizar un ensayo de linfoma de ratón TK+/- para detectar cambios en el material genético. [ 6 ] Las mutaciones genéticas suelen ser mutaciones puntuales, que alteran solo una base dentro de la secuencia genética para modificar la transcripción y la secuencia de aminoácidos resultantes; estas mutaciones puntuales incluyen sustituciones de bases, deleciones, cambios de marco de lectura y reordenamientos. Asimismo, la integridad de los cromosomas puede verse alterada por la pérdida cromosómica y las lesiones clastogénicas que causan deleciones de múltiples genes y loci. El tipo específico de daño se determina por el tamaño de las colonias, lo que permite distinguir entre mutaciones genéticas (mutágenos) y aberraciones cromosómicas (clastógenos). [ 6 ]

La prueba de ensayo SOS/umu evalúa la capacidad de una sustancia para inducir daño en el ADN; se basa en las alteraciones en la inducción de la respuesta SOS debido al daño en el ADN. Las ventajas de esta técnica son que es un método rápido y sencillo, y resulta conveniente para numerosas sustancias. Estas técnicas se realizan en agua y aguas residuales del medio ambiente. [ 7 ]

Descripción general del uso de la respuesta SOS para pruebas de genotoxicidad

pruebas in vivo

El propósito de las pruebas in vivo es determinar el potencial de daño al ADN que puede afectar la estructura cromosómica o alterar el aparato mitótico que modifica el número de cromosomas; los factores que podrían influir en la genotoxicidad son la ADME y la reparación del ADN. También puede detectar agentes genotóxicos que no se detectan en las pruebas in vitro . El resultado positivo del daño cromosómico inducido es un aumento en la frecuencia de PCE micronucleados. [ 6 ] Un micronúcleo es una pequeña estructura separada del núcleo que contiene ADN nuclear, originada a partir de fragmentos de ADN o cromosomas completos que no se incorporaron a la célula hija durante la mitosis. Las causas de esta estructura son la pérdida mitótica de fragmentos cromosómicos acéntricos (clastogenicidad), problemas mecánicos derivados de la rotura e intercambio cromosómico, la pérdida mitótica de cromosomas (aneugenesia) y la apoptosis. La prueba de micronúcleos in vivo es similar a la in vitro, ya que evalúa las aberraciones cromosómicas estructurales y numéricas en células de mamíferos, especialmente en células sanguíneas de ratas. [ 6 ]

Ensayo Cometa

Los ensayos de cometa son una de las pruebas más comunes para detectar genotoxicidad. La técnica consiste en lisar las células con detergentes y sales. El ADN liberado de la célula lisada se somete a electroforesis en un gel de agarosa en condiciones de pH neutro . Las células que contienen ADN con un mayor número de roturas de doble cadena migrarán más rápidamente hacia el ánodo. Esta técnica presenta la ventaja de detectar bajos niveles de daño en el ADN, requiere un número muy reducido de células, es más económica que muchas otras técnicas, es fácil de realizar y muestra los resultados rápidamente. Sin embargo, no identifica el mecanismo subyacente al efecto genotóxico ni el componente químico exacto que causa las roturas. [ 8 ]

Cáncer

Los efectos genotóxicos, como deleciones, roturas y/o reordenamientos, pueden provocar cáncer si el daño no causa inmediatamente la muerte celular. Las regiones sensibles a la rotura, denominadas sitios frágiles , pueden ser consecuencia de agentes genotóxicos (como los plaguicidas). Algunos productos químicos tienen la capacidad de inducir sitios frágiles en regiones del cromosoma donde se encuentran oncogenes , lo que podría provocar efectos carcinogénicos. En consonancia con este hallazgo, la exposición laboral a ciertas mezclas de plaguicidas se correlaciona positivamente con un mayor daño genotóxico en las personas expuestas. El daño al ADN no presenta una gravedad uniforme en todas las poblaciones, ya que los individuos varían en su capacidad para activar o desintoxicar sustancias genotóxicas, lo que genera variabilidad en la incidencia de cáncer entre individuos. La diferencia en la capacidad de desintoxicar ciertos compuestos se debe a los polimorfismos heredados de los genes implicados en el metabolismo del producto químico. Las diferencias también pueden atribuirse a la variación individual en la eficiencia de los mecanismos de reparación del ADN. [ 9 ]

El metabolismo de algunos compuestos químicos produce especies reactivas de oxígeno (ERO), un posible mecanismo de genotoxicidad. Esto se observa en el metabolismo del arsénico , que produce radicales hidroxilo , conocidos por causar efectos genotóxicos. [ 10 ] De manera similar, las ERO se han relacionado con la genotoxicidad causada por partículas y fibras. La genotoxicidad de partículas fibrosas y no fibrosas se caracteriza por una alta producción de ERO por parte de las células inflamatorias . [ 11 ]

Genotoxinas implicadas en los cuatro tipos de cáncer más comunes a nivel mundial.

Se han identificado los principales agentes genotóxicos responsables de los cuatro tipos de cáncer más comunes en todo el mundo (pulmón, mama, colon y estómago).

El cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente en el mundo, tanto en términos de casos anuales (1,61 millones de casos; 12,7 % de todos los casos de cáncer) como de muertes (1,38 millones de muertes; 18,2 % de todas las muertes por cáncer). [ 12 ] El humo del tabaco es la principal causa de cáncer de pulmón. Las estimaciones de riesgo para el cáncer de pulmón indican que el humo del tabaco es responsable del 90 % de los cánceres de pulmón en los Estados Unidos. El humo del tabaco contiene más de 5300 sustancias químicas identificadas. Los carcinógenos más significativos en el humo del tabaco se han determinado mediante un enfoque de "Margen de Exposición". [ 13 ] Mediante este enfoque, los compuestos tumorigénicos en el humo del tabaco fueron, en orden de importancia, acroleína , formaldehído , acrilonitrilo , 1,3-butadieno , cadmio , acetaldehído , óxido de etileno e isopreno . En general, estos compuestos son genotóxicos y causan daño al ADN. Como ejemplos, se han reportado efectos dañinos para el ADN por la acroleína, [ 14 ] el formaldehído, [ 15 ] y el acrilonitrilo. [ 16 ]

El cáncer de mama es el segundo cáncer más frecuente en todo el mundo anualmente [(1,38 millones de casos, 10,9% de todos los casos de cáncer) y ocupa el quinto lugar como causa de muerte (458.000, 6,1% de todas las muertes por cáncer)]. [ 12 ] El riesgo de cáncer de mama está asociado con niveles persistentemente altos de estrógeno en sangre . [ 17 ] Es probable que el estrógeno contribuya a la carcinogénesis mamaria mediante los siguientes tres procesos: (1) conversión metabólica del estrógeno en carcinógenos genotóxicos y mutagénicos, (2) estimulación del crecimiento de los tejidos y (3) represión de las enzimas de desintoxicación de fase II que metabolizan las especies reactivas de oxígeno genotóxicas , lo que resulta en un mayor daño oxidativo del ADN. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] El principal estrógeno humano, el estradiol , puede metabolizarse en derivados de quinona que forman aductos de ADN . [ 21 ] Estos derivados pueden causar la eliminación de bases del esqueleto fosfodiéster del ADN (por ejemplo, despurinación ). Esta eliminación puede ir seguida de una reparación o replicación inexacta del sitio apurínico, lo que conduce a mutaciones y, finalmente, al cáncer.

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en todo el mundo [1,23 millones de casos (9,7 % de todos los casos de cáncer), 608 000 muertes (8,0 % de todas las muertes por cáncer)]. [ 12 ] En Estados Unidos, el humo del tabaco puede ser responsable de hasta el 20 % de los cánceres colorrectales. [ 22 ] Además, los ácidos biliares están implicados por evidencia sustancial como un factor genotóxico importante en el cáncer de colon. [ 23 ] En particular, el ácido biliar ácido desoxicólico causa la producción de especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN en las células epiteliales del colon humano y de roedores. [ 23 ]

El cáncer de estómago es el cuarto cáncer más común en todo el mundo [990.000 casos (7,8% de todos los casos de cáncer), 738.000 muertes (9,7% de todas las muertes por cáncer)]. [ 12 ] La infección por Helicobacter pylori es el principal factor causal del cáncer de estómago. La inflamación crónica debida a H. pylori , si no se trata, suele ser de larga duración. La infección por H. pylori de las células epiteliales gástricas provoca una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) genotóxicas. [ 24 ] [ 25 ] Las ROS causan daño oxidativo al ADN que incluye la principal alteración de la base 8-Oxo-2'-desoxiguanosina . En un estudio retrospectivo reciente se encontró que el uso de un secuestrante de ácidos biliares se asoció con una reducción significativa del riesgo de cáncer gástrico, lo que sugiere que los ácidos biliares pueden ser un factor contribuyente en el cáncer de estómago. [ 26 ]

quimioterapia genotóxica

La quimioterapia genotóxica es el tratamiento del cáncer mediante el uso de uno o más fármacos genotóxicos. Este tratamiento forma parte tradicionalmente de un régimen estandarizado . Al aprovechar las propiedades destructivas de las genotoxinas, el tratamiento busca inducir daño en el ADN de las células cancerosas. Cualquier daño causado a un cáncer se transmite a las células cancerosas descendientes a medida que continúa la proliferación . Si este daño es lo suficientemente grave, inducirá la apoptosis celular . [ 27 ]

Riesgos

Una desventaja del tratamiento es que muchos fármacos genotóxicos son efectivos tanto en células cancerosas como en células normales. La selectividad de la acción de un fármaco en particular se basa en la sensibilidad de las propias células. Por lo tanto, si bien las células cancerosas de rápida división son particularmente sensibles a muchos tratamientos farmacológicos, a menudo también se ven afectadas las células que funcionan con normalidad. [ 27 ]

Otro riesgo del tratamiento es que, además de ser genotóxicos, muchos de los fármacos también son mutagénicos y citotóxicos . Por lo tanto, los efectos de estos fármacos no se limitan solo al daño del ADN. Además, algunos de estos fármacos destinados a tratar el cáncer también son carcinógenos , lo que aumenta el riesgo de cánceres secundarios, como la leucemia . [ 27 ]

Tratamientos diferentes

Esta tabla muestra diferentes tratamientos oncológicos basados ​​en la genotoxicidad, junto con ejemplos. [ 27 ]

Riñón

El daño genotóxico del ADN en el riñón se ha relacionado con la lesión renal aguda y crónica , así como con el carcinoma de células renales . [ 28 ] Estudios realizados en humanos con deficiencias genéticas en las vías de reparación del ADN han revelado que sus riñones son particularmente vulnerables a daños en el ADN, como enlaces cruzados, roturas y bloqueo de la transcripción. [ 28 ]

Véase también

Referencias

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